张文宏
医院
目前，安全高效的直接抗病毒药物（DAA）已经成为治疗丙型肝炎的主要推荐方案，达诺瑞韦（Danoprevir,DNV）为新一代蛋白酶抑制剂，是我国首个本土研发的小分子DAA，也是我国首个获批上市的DAA一类新药，从临床试验到新药获批，仅用时33个月。DNV的成功研发和上市，打破了外资DAA药物的价格垄断，改善了中国丙肝DAA药物的可负担性和可及性，为我国丙肝患者的治疗提供了疗效确切、安全性良好的治愈方案，有助于我国早日实现世界卫生组织年消除病毒性肝炎的目标。
上海医院感染科张文宏教授曾经参与以DNV为基础的临床研究，在《中华传染病杂志》年10月第36卷第10期上，张文宏教授和浙江大医院感染病科黄建荣教授联名发表了《以达诺瑞韦为基础的抗病毒方案在慢性丙型肝炎治疗中的临床研究结果解读》，对以DNV为基础的临床研究结果进行了汇总，并且解读了其临床合理应用。
GT1型初治非肝硬化丙肝患者的治疗方案
1.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)与达诺瑞韦联合的三联12周方案
已有多项临床研究证实了达诺瑞韦联合PR三联12周方案治疗慢丙肝的疗效和安全性。在亚洲进行的II期临床试验（DAPSANG研究）中，17例中国台湾初治非肝硬化受试者接受利托那韦强化的达诺瑞韦联合PR方案治疗12周后，SVR12率达到94%，GT1b型受试者的SVR12率可达到%。这一结果表明，达诺瑞韦联合PR三联方案适合GT1b亚型患者占主导的国家。在中国大陆进行的II期临床试验（MAKALU研究）和III期临床试验（MANASA研究）结果表明，在初治非肝硬化GT1型患者，给予DNVrmg/mg联合PR方案治疗12周，SVR12率分别达到96%和97%。治疗期间安全性良好，没有受试者发生病毒学突破。
2.达诺瑞韦联合其他DAAs组成的全口服方案
NS5A抑制剂已经成为有效的全口服方案的一个关键组成部分。拉维达韦（Ravidasvir，RDV）为新一代NS5A抑制剂，具有泛基因型、高抗病毒活性、高耐药屏障及安全性良好的特点，其联合达诺瑞韦组成全口服DAAs方案，将为我国慢丙肝患者提供更多的治疗选择。
一项在中国台湾开展的多中心、开放、单臂II期临床试验（EVEREST研究）结果显示，GT1型初治非肝硬化受试者应用RDVmg联合DNVrmg/mg和RBV治疗12周后，SVR12达%。此外，达诺瑞韦联合拉维达韦的全口服方案在中国大陆已经完成了II/III期临床试验，共有位受试者参与试验，PPS分析显示治疗组的SVR12率达99%，所有基线NS5A耐药突变受试者均达到SVR12，且安全性良好。
非GT1型初治非肝硬化患者
作为新一代NS3/4A抑制剂，达诺瑞韦对基因1-6型NS3/4A蛋白均有强抑制作用。一项II期临床试验（DAUPHINE研究）探究了DNVr联合PR方案在基因1/4型CHC受试者中的疗效和安全性。结果显示，对于GT4型受试者，在RGT（response-guidedtherapy）治疗组，SVR24率为%。
GT1型初治肝硬化代偿期患者的应用
越来越多的临床证据和系统综述分析表明，伴有明显肝纤维化和肝硬化的患者获得SVR后，患者临床上出现失代偿和HCC的概率可明显降低。SVR还与肝硬化患者5年死亡率显著降低相关。然而肝硬化患者获得SVR的概率通常较非肝硬化患者低，且治疗时间更长。一项II期临床试验（DAPSANG研究）显示，GT1b型初治肝硬化受试者接受DNVrmg/mg联合PR方案24周后，SVR12率达到91.7%。治疗期间无受试者因不良事件中断治疗。仅有3例肝硬化受试者出现严重不良事件，但与研究治疗药物不相关。
达诺瑞韦在特殊人群中的应用
1.肝细胞癌高危人群
荟萃分析显示，抗-HCV/HCVRNA阳性患者进展为HCC的风险较高。HCV相关HCC主要见于肝硬化和进展期肝纤维化患者中，一旦发展为肝硬化，HCC的年发生率为2%-4%。可以说，HCVRNA病毒载量高、进展期肝纤维化、代偿期肝硬化、基因1型慢丙肝、肥胖、糖尿病等皆是HCC发生的高危因素。
随着抗病毒药物的广泛应用，明显提高了慢丙肝患者的SVR（90%），但由于随访期较短，其对于患者的长期预后仍存在争议。此外，由于干扰素的抗病毒作用、免疫调节、抗肿瘤作用，使其对于患者长期预后的改善有了坚实的理论基础，因此基于干扰素的方案对于改善疾病长期预后可能更具优势。
对于HCC高危人群，若无干扰素或其他相关治疗禁忌证，可优先考虑基于干扰素方案治疗，减少、预防HCC发生，如中国目前可及的达诺瑞韦联合PR的三联方案，其可在实现高SVR率的优势下，同时保留干扰素的独特作用特点，对于患者远期预后有可能提供额外获益，但其长期获益有待进一步临床研究证实。
2.HCV/HBV合并感染者
由于HCV和乙型肝炎病毒（HBV）具有相似传播途径，两者容易发生合并感染。我国HCV感染患者中约有8.4%合并HBV感染。与HCV或HBV单一感染患者相比，合并感染患者出现的肝脏疾病更为严重，其进展为肝硬化迅速，发生HCC风险更高。
干扰素同时具有抗HCV、HBV的作用，已有研究观察了基于干扰素的方案对合并感染者的HBV再激活的影响。一项系统性综述和荟萃分析结果显示，虽然干扰素与DAAs治疗的慢丙肝患者HBV再激活的发生率相似，但由HBV再激活导致的肝炎发生率在干扰素治疗组中显著降低。且多数干扰素治疗的患者在随访期间出现HBV再激活，而DAAs治疗期间大多数患者则观察到HBV再激活。类似的，另一项系统性综述和荟萃分析也发现，与含干扰素方案相比，DAAs治疗组的HBV再激活导致的肝炎发生率更高。因此，当慢丙肝患者合并HBV感染时，在使用DAAs治疗前应进行HBV筛查。若无干扰素禁忌症，基于干扰素方案治疗有望减少HBV再激活导致的肝炎发生，如中国目前可及的达诺瑞韦联合PR三联方案。
3.肾损害患者
HCV感染常见于肾损害患者，包括严重肾功能损害者（肾小球滤过率（eGFR）30ml/min/1.73m2）和需要血液透析或腹膜透析治疗的终末期肾脏病患者。因此，所有肾脏病患者都应评估是否存在潜在的HCV感染，HCV感染者每年也应至少接受一次尿常规检查。
合并肾损害患者可选择基于DAAs的治疗方案，药物选择与单纯CHC患者相同。在制定抗丙肝病毒治疗方案时，应根据患者的eGFR水平调整药物剂量。如果eGFR60ml/min/1.73m2，DAAs无需调整剂量。达诺瑞韦经细胞色素P（CYP）3A亚型代谢，不受肾功能影响。也可以选择PR方案，但需要根据eGFR水平调整剂量，若患者的eGFR为20-40ml/min/1.73m2，应该将PegIFNα-2a的剂量降至μg/周，同时RBV的剂量也应该调整为mg/d或mg隔日1次。
以达诺瑞韦为基础的治疗方案将大大提高我国丙肝患者的治疗可及性
年5月，第69届世界卫生大会通过WHO提出的消除病毒性肝炎策略，其中，丙肝的防治目标为，到年，新发丙肝减少90%，丙肝相关死亡减少65%，慢性丙肝的诊断率和治疗率分别达到90%和80%。我国一般人群的HCVRNA流行率为0.7%，估计现有慢性HCV感染患者约0万例，近60%为基因1型HCV感染，为了达到WHO清除丙肝的目标，在年前，我国需要治疗万例丙肝患者，意味着每年至少需要治疗约57万例患者，迫切需要提高丙肝患者的治疗率。
国家统计局公布数据显示，年我国居民人均可支配收入为元，其中，城镇居民和农村居民的人均可支配收入分别为元和元，在支出方面，年，全国居民人均消费支出元，其中，城镇居民和农村居民的人均消费支出分别为元和元，人均医疗保健消费支出元。通过政府谈判机制，降低丙肝治疗药物的价格，将DAA纳入基本药物目录和大病保险救助范围，并且加快批准我国本土企业研发的DAA尽快上市，可望大大提高我国丙肝患者的DAA药物可负担性和治疗可及性，减轻患者的医疗负担。
对我国已经批准的各种DAA药物的价格进行比较，应用DNV治疗12周的药物价格为元，为目前我国可及DAA方案中价格最低者，将大大提高我国丙肝患者的治疗可及性，使更多的丙肝患者得到治愈。
总结
达诺瑞韦（DNV）为新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，是我国首个本土研发的小分子DAA，也是我国首个获批上市的DAA一类新药，其有效性和安全性均可与进口DAA比肩。GT1型HCV感染患者应用DNVr联合PR三联方案治疗12周，SVR12率高达96%-97%，安全性良好，该方案尤其适合于GT1HCV感染占主导的国家和地区；我国非肝硬化GT1型HCV感染患者应用12周RDV联合DNVr全口服治疗方案的疗效确切，SVR12率高达99%-%，安全耐受性良好。DNV联合RDV全口服治疗方案大大提高我国丙肝患者的DAA药物可负担性和治疗可及性，将为我国慢性丙肝患者提供更多的治愈选择，并且在多种特殊人群中具有广泛的应用前景。
专家简介张文宏教授
医院感染科主任，肝病中心主任
复旦大学内科学系主任
中华医学会感染病学分会常委兼秘书长，细菌真菌学组组长
海峡两岸医学交流协会感染病专委会主任委员
上海感染病学会主任委员，上海市感染病医师协会会长
《中华传染病杂志》副总编
EmergingMicrobesandInfections(IF6.1)副主编
《微生物与感染》执行总编
（来源：《国际肝病》编辑部）
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.twwak.com/jbby/10115.html
