背景：
考虑到肝脏疾病在世界范围内的高患病率，以及缺乏临床前替代模型，动物模型对于进一步阐明AFLD/ASH和NAFLD/NASH进展到ACLD的病理生理机制，以及确定有效的治疗方法和潜在的生物标志物至关重要。在这篇综述中，作者描述了最广泛使用的模拟上述肝脏疾病的实验模型，包括它们的优缺点、实用的建议和建议。
文章简介：
年4月21日，来自西班牙巴塞罗那LiverVascularBiologyResearchGroup的JordiGracia-Sancho教授课题组在JournalofHepatology（IF:18.）杂志上发表题为“AnimalModelsforLiverDisease-APracticalApproachforTranslationalResearch”的综述[1]。本文中，作者提供了一个广泛使用的慢性肝脏疾病的实验模型的全面总结，从早期脂肪肝疾病(非酒精性和酒精性)到脂肪肝炎和酒精性肝病，晚期肝硬化和终末期原发性肝癌。重点讨论了可重复性和实用性等方面，并为计划在不久的将来进行动物研究的研究人员讨论了现有模型的优点和缺点。此外，还对目前和未来的人体组织生物工程模型进行了综述。
主要结果：
酒精性肝病的模型。
包括实验动物饮用水中加酒精、Lieber-deCarli(LdC)饮食（方法：当啮齿类动物除了含有乙醇的液体饮食配方外没有其他食物或饮料时，摄入的乙醇足以维持14至16克/公斤/天的高乙醇消耗量，大约相当于一个75公斤的人喝下3,4升威士忌(40%v/v)）、NIAAA模型（由BinGao实验室开发，方法：小鼠接受含有5%v/v乙醇的LdC治疗10天。在第11天给予单剂量乙醇(5克/公斤体重)，9小时后动物安乐死。这种模式可以扩展到长期的慢性喂养(最多8周)，并结合多次暴饮暴食）、Tsukamoto-French模型（一种新的胃内注射乙醇模型，在无菌条件下，将一根导管植入胃部。酒精添加到LdC饮食中，通过植入的导管在输液泵的帮助下直接注入胃中）。
NAFLD模型。
包括蛋氨酸和胆碱缺乏饮食(MCD)模型（广泛使用，其蔗糖含量高(40%)，脂肪含量中等(10%)，但蛋氨酸和胆碱含量不足）、Choline-DeficientL-Amino-Defined(CDAA)饮食模型（半合成的CDAA饮食中蛋氨酸水平正常或仅略有下降，配方中的蛋白质被L-氨基酸混合物所替代，CDAA饮食12周后，脂肪性肝炎伴有轻微的肿胀和纤维化，肝胶原水平大约增加了3倍）、高脂饮食（HFD）模型（大鼠进食含有70%能量的食物后，肥胖发生，基础和餐后血糖值升高）以及多种经过HFD改良的模型等。
表1列举了应用最为广泛的酒精性肝病（ALD）和NAFLD/NASH模型。
表1
晚期慢性肝病动物模型。
包括四氯化碳（CCl4）模型、Thioacetamide（TAA）模型、胆总管结扎模型（胆总管的外科阻塞导致胆汁在肝内积聚，导致肝损伤、炎症，最终导致纤维化和肝硬化）等。
表2列举了应用最为广泛的晚期慢性肝病模型。
表2
图1：人酒精性肝病动物模型的概括
研究ALD发病机制的合适动物模型应该考虑到乙醇主要通过乙醇脱氢酶(ADH)代谢为乙醛，而细胞色素P同工酶2E1(CYP2E1)在较小程度上代谢为乙醛。乙醇的三级氧化途径是过氧化氢酶，一种过氧化物酶，也催化活性氧的去除(如:H2O2)。乙醛在乙醛脱氢酶(ALDH)的作用下进一步代谢成乙酸盐。因此，乙醇代谢导致肠道失调、炎症和通透性增加，这对肝脏产生双向影响，循环自由脂肪酸增加导致明显的脂质积聚，肝免疫细胞浸润，肝细胞损伤，胆汁淤积和纤维化。
图2：构建NAFLD/NASH的理想实验模型
理想的NAFLD/NASH动物模型的特点应该是模拟人类疾病的发展，由食源性肥胖和胰岛素抵抗是最常见的人类疾病的危险因素，从而引发微小脂肪为主，小叶炎症、肝细胞膨胀和/或与Mallory-Denk小体，肝星状细胞激活，因此发生肝纤维。一个重要的NAFLD模型不仅仅要再现饮食、系统环境和该疾病的组织学谱，并且表明关键细胞通路的激活，包括内质网络应激、脂肪毒性和脂肪从头合成的激活。此外，还应激活与人类疾病相关的其他致病因素，如氧化应激、细胞凋亡和纤维化通路。另外，肠道菌群失调在疾病进展中起着关键作用，这一点也应该很清晰。
图3：晚期慢性肝病动物模型的主要改变
一个与人类疾病的病理生理学非常相似的ACLD动物模型应该在系统和细胞水平上表现出明显的失调。在肝脏中，所有的细胞类型都受到影响，包括肝细胞坏死，肝星状细胞活化，肝窦内皮细胞毛细血管化，以及Kupffer细胞向促炎表型的转化。总之，这些改变导致肝脏的组织学畸变和血管闭塞，导致门脉高压的发生，门脉高压是与ACLD相关的最重要的综合征之一。在晚期，门脉高压可导致严重的全身并发症，如肝性脑病、肠屏障功能障碍或肝肾综合征等。
结论和展望：
虽然对全面研究肝脏疾病的病理生理学和开发新药物，动物模型仍然是最好的方法，但有时在动物中的研究发现解释到人类中则具有挑战性，因此开展人类先进的体外三维细胞培养系统已经出现。这些允许在以肝脏为中心的环境中特定研究细胞功能和调节，以及药物疗效和毒性。由原代人肝细胞或永生化细胞系和多能干细胞衍生的细胞器组成的球状体得益于对细胞外基质生物学的理解。这两种生物工程系统都已被应用于了解NAFLD/NASH，而扩大和建立作为原发性肝癌类肿瘤的器官样体的研究具有很大的潜力，但它用于精确肿瘤学仍是一个尚未探索的工具。
原文链接：
转载请注明：http://www.twwak.com/jbby/10197.html
