作者：刘立刘春云王霖李俊义杜映荣王辉李惠敏李卫昆
摘要低水平HBsAg者肝组织炎症活动尚不明确，该研究针对低水平HBsAg者肝活组织炎症活动进行研究，并明确影响肝组织炎症分级的因素。
HBV感染相关的终未期肝病患病人数近年没有下降[1]。不同研究者分别报道过血清HBsAg定量值与患者血清HBVDNA水平呈正相关、负相关或不相关的结论[2,3,4]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)与非活动性HBsAg携带者相比，亦有HBsAg水平相对较高或不相关的报道结果[5]。我们对收集的低水平HBsAg[6]患者进行了肝活组织检查，探讨其肝组织的炎症活动情况，现报道如下。
一、资料与方法1．研究对象：
收集年1月至年12月医院就诊的HBsAg水平低于IU/ml且高于0.05IU/ml者资料。纳入标准：（1）发现HBsAg阳性超过6个月以上；（2）HBsAg水平在0.05～IU/ml之间；（3）以前未接受过任何抗病毒治疗；（4）无肝活组织检查相关禁忌证。排除标准：（1）人类免疫缺陷病毒及甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染或自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病等遗传代谢性肝病；（2）已诊断为肝硬化、肝癌者；（3）服用对肝脏有损害的药物超过6个月者；（4）正服用降酶药物、升血细胞药物、血管活性药物者。所有受试者在研究前提供书面知情同意书,研究医院伦理委员会批准（编号：）。收集患者的基因型、感染HBV时间、总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、血清白蛋白、HBsAg、HBeAg、白细胞、血红蛋白、血小板、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等资料的具体数据。
2．试剂与仪器：
cobasHBVDNA采用全自动AmpliPrep/cobasTaqMan48系统检测仪及配套试剂（购自上海罗氏公司）按操作说明书自动扩增并检测（PCR-荧光法），线性检测范围为2.0×10～1.7×IU/ml；HBV血清学标志物采用罗氏cobase全自动电化学发光免疫分析系统，试剂为上海罗氏有限公司的配套试剂（HBsAg的稀释采用HBsAg-QNDilHepB在相应的平台强制稀释）；基因型使用ABIDx测序仪（购自美国ABI公司）采用测序法进行检测；临床生物化学检测采用奥林巴斯AU全自动生物化学仪（购自日本BACKMAN公司）进行；B型超声采用iuElite型彩色多普勒超声诊断议（购自荷兰飞利浦公司）检测患者肝、胆、胰、脾、肾等主要脏器的病变情况并测量其门静脉、脾静脉及脾脏厚度；肝活组织检查枪及配套16G穿刺针购自美国Bard公司。
3．肝组织学检查:
使用Bard肝活组织检查枪在超声的引导下，采用1s快速切割组织法进行肝活体组织的提取，肝组织长度≥1.5cm，内部结构至少包含3个完整的汇管区。取材的肝组织用4%中性甲醛溶液固定、常规脱水、石蜡包埋，4μm连续切片，依次进行HE常规、Masson、嗜银网状纤维及免疫组织化学染色，光学显微镜多视野观察。病理读片分析由两位病理高级职称的医生完成。
4．肝组织病理学诊断标准：
根据Scheuer法进行肝组织炎症分级，其中炎症活动度（G）分为0、1、2、3、4级。
5．统计学方法：
数据用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验；计数资料以百分数表示，两组比较采用χ2检验。非参素多组等级资料采用KruskalWallisH检验，P0.05为差异有统计学意义。
二、结果1．低水平HBsAg患者的一般特征：
收集了例患者资料，男61例，女45例。年龄最大59岁，最小9岁，（35.5±11.8）岁。其基因型、HBV感染时间、总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、球蛋白、HBsAg、HBVDNA、白细胞、血小板、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等资料见表1。例低水平HBsAg者中，HBeAg阴性者96例，阳性者10例。低水平HBsAg者中HBVDNA：20IU/ml者27例，20IU/ml者79例。
2．肝组织病理炎症分级分布及构成比：
例低水平HBsAg患者的肝组织活检病理结果显示：G0有1例（0.9%）、G1有41例（38.7%）；G2有61例（57.5%）；G3有3例（2.8%)；G4有0例。HBeAg阳性10例患者中，G0有0例，G1有1例（10%），G2有8例（80%），G3有1例（10%）。HBeAg阴性96例患者中，G0有1例（1.04%），G1有40例（41.67%），G2有53例(55.21%)，G3有2例（2.08%）。
3．与肝组织病理炎症分级相关的因素：
96例HBeAg阴性低水平HBsAg患者肝组织病理炎症检出G0、G1、G2、G3，将年龄、HBV感染时间、总胆红素ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶、白蛋白、球蛋白、白细胞、血小板、HBsAg水平、HBVDNA、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度作为变量，肝组织炎症分级与AST（H=8.，P=0.）、ALT（H=7.，P=0.）、脾静脉内径（H=8.，P=0.）显著相关,而与其他因素无显著相关性(TBil：H=4.，P=0.;GGT：H=4.，P=0.;HBVDNA：H=3.，P=0.；HBsAg：H=6.，P=0.)，见表2。
三、讨论近年，随着检测水平提高和检测试剂的更新，预测CHB肝组织炎症活动度的病毒学指标如血清HBsAg水平和HBVDNA载量等正被广泛论证[7,8,9,10]。有研究结果显示，血清HBsAg水平对CHB患者的严重肝纤维化和进展期肝纤维化有显著的预测价值[11]。对于ALT正常的慢性HBV感染者均存在不同程度的肝组织病理学的改变，而年龄是其独立的危险因素[12]。
本研究所收集的例低水平HBsAg患者的肝组织病理结果显示：HBsAg水平在0.05～IU/ml的患者中仅有1例（0.9%）的肝组织炎症情况为G0，炎症活动≥G2者有64例（60.3%），其中没有G4出现。说明低水平HBsAg患者中有超过60%的患者有明显的炎症活动。这类人群具有抗病毒的指征，应引起足够的重视。也表明HBsAg的水平是否能作为鉴别非活动性HBsAg携带者的依据,值得商榷。因低水平HBsAg的患者中仍有相当部分的患者有明显的炎症活动。对于≥G2者部分进行了抗病毒治疗，部分患者暂不同意抗病毒，均正进行追踪观察。
低水平HBsAg患者肝组织炎症分级与AST、ALT、脾静脉内径显著相关,而与总胆红素水平、HBsAg水平、HBVDNA、白细胞、血小板等无关。低水平HBsAg者病程较长，病情相对稳定，AST、ALT仍是肝组织炎症活动的标志之一。即便是AST、ALT处于正常水平或轻度增高，其血清水平的高低仍能反映肝组织的炎症活动；有研究结果显示，CHB患者肝组织炎症活动与脾厚度和胆囊壁厚度有关。本研究结果显示，低水平HBsAg患者肝组织炎症活动与脾静脉内径密切相关。其机制可能由于肝细胞的变性、坏死，肝小叶内纤维组织增生和肝细胞再生挤压肝小叶内肝窦，使门静脉血流压力增高，引起脾静脉内径增宽。
参考文献（略）
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