翻译：上海交通大学医医院丁雯瑾范建高
酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的两种肝病，可导致肝硬化、肝癌、肝衰竭，甚至死亡。尽管两者的危险因素和自然史不同，大泡性肝细胞脂肪变(甘油三酯在细胞质内形成大泡并挤推细胞核)是两者共同的病理特征。在小泡性肝脂肪变时，肝细胞浆内堆积的脂肪以多个小泡的形式出现，细胞核仍处于中央位置。过度饮酒会导致酒精性肝病，并显著加重病毒性肝炎和血色病等其他肝脏疾病。虽然大多数饮酒者不会过量饮酒且不产生身体不适或社会后果，但一些酗酒者因为饮酒过量及可能存在的其他易感因素导致酒精性肝病。酒精性肝病是一种疾病谱包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝硬化的慢性肝病。尽管高达90%的大量饮酒个体（平均饮酒量84g/d）会发生酒精性脂肪性肝病，但只有少数人会发展为酒精性肝炎和酒精性肝硬化等严重类型。遗传易感性和环境因素可能参与急性酒精性肝炎和酒精性肝硬化的发病，然而这些因素的作用至今仍有待明确。将近50%的酒精性肝炎患者并存肝硬化，尚未发生者（特别是继续饮酒者）肝硬化的发病风险很高。
一、流行病学
酒精性肝病的实际患病率有待明确，北美大约1%的成年人有酒精性肝病。由于轻度酒精性肝病与症状无关且常被漏诊，酒精性肝病的患病率会被低估。据估计，酒精性肝病占肝硬化死亡人数的40%，占肝病死亡人数的28%。戒酒后的酒精性肝病是美国肝移植手术的第二大指征。鉴于酒精消耗量及酗酒者的增多，美国酒精性肝病的发病率将会显著增加1。
二、发病机制
酒精性肝损伤的机制主要由于酒精直接作用于肝细胞所致以及库普弗细胞介导的肝损伤。肝细胞特异性损伤的机制包括：乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶反应引起的氧化还原状态改变；细胞色素P（CYP）2E1酶和线粒体电子传递系统诱导的氧化应激和脂质过氧化；酒精对核转录因子AMP激酶和SREBP-1c的影响；蛋白质加合物的形成；蛋氨酸和叶酸代谢改变造成的内质网应激。长期饮酒增加肠道通透性，通过门脉内毒素血症激活肝脏库普弗细胞，活化的库普弗细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1、血小板衍生生长因子以及白介素-1、6、8和10等促炎介质。TNF-α具有多种生物学效应，引起肝细胞凋亡，而转化生长因子β1和血小板衍生生长因子在星状细胞活化、胶原生成和肝纤维化发病中起重要作用。
酒精性肝病的发生和发展有许多危险因素，其中以饮酒量最为重要。然而，至今尚不清楚为何只有30%-35%的长期重度饮酒者发生酒精性肝炎，只有小于20%的人会发生酒精性肝硬化。女性比男性更容易发病，持续饮酒10年者导致肝硬化的饮酒量在男性为60-80g/d，而在女性仅为20g/d，并且女性酒精性肝病的发病高峰比男性早10年左右。尽管酒精饮料的种类并不重要，但“烈酒”和啤酒比葡萄酒更具肝毒性。西班牙裔和美洲印第安人是高危种族，更易导致严重的酒精性肝损伤。由于微生素、微量元素以及抗氧化能力的减少，肥胖和蛋白质-热量营养不良也是酒精性肝病的重要危险因素。
与脂质代谢（PNPLA3）、酒精代谢（醇和醛脱氢酶和细胞色素P-酶）相关的基因多态性，以及细胞因子分泌失调（如TNF-α）也可能影响遗传易感性。酒精相关性肝硬化的候选基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT72。其它形式的慢性肝病（如病毒性乙型肝炎或丙型肝炎）患者中酒精摄入会显著加重肝损伤。
三、临床表现
酒精性肝病患者可以有酒精中毒和肝病的症状与体征。慢性酒精中毒的特征包括肝掌、蜘蛛痣、双侧乳房发育（男性）、睾丸萎缩、双侧腮腺肿大和Dupuytren挛缩。肝病的临床特征取决于酒精性肝病患者的疾病分期，是酒精性脂肪肝还是更为严重的酒精性肝炎或肝硬化。
酒精性脂肪肝患者通常无症状，仅部分患者有厌食、乏力、右上腹部不适及有触痛的肝肿大。这些患者可以有红细胞体积增大以及天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转肽酶水平升高等酒精中毒和酒精性肝病的表现，但是应该没有黄疸、腹水或脾肿大。
酒精性肝炎患者的临床表现明显，包括严重的不适、疲劳、厌食、发热，蛋白质-热量营养不良的表现，以及黄疸、凝血障碍、腹水和肝性脑病等失代偿期肝病的征象。然而，急性酒精性肝炎的这些典型特征并非普遍存在。体格检查总能发现慢性酒精中毒的一些特征，以及黄疸、腹水和脾肿大等常见体征。实验室检查结果显著异常，血液学检查表现为以中性粒细胞为主的白细胞增多、大细胞性贫血、血小板减少症以及凝血酶原时间延长；肝脏生化异常表现为血液AST升高（很少超过IU/L）伴AST/ALT比值增加，碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素升高，以及白蛋白水平降低；低钾血症、低镁血症、低钙血症和低磷血症等电解质紊乱常见。酒精性肝硬化患者除有各种类型肝硬化共同的临床特征外，还有严重的肌肉萎缩等慢性酒精中毒的显著特征。
四、诊断
酒精性肝病的诊断主要取决于过量饮酒史和肝病表现3。尽管没有特异的实验室指标，但是实验室检查异常有助于提示过量饮酒者发生酒精性肝病。AST/ALT比值大于2是酒精性肝病的典型特征，血清ALT水平大于-IU/L非常罕见。血清嗜肝病毒检测对并存的慢性病毒性肝炎的诊断至关重要。诊断困境见于否认过量饮酒史但具有酒精性肝病临床特征的患者。向患者家属专门询问饮酒史有助于准确判断饮酒量。血清和尿液中葡萄糖醛酸乙酯及硫酸乙酯水平是近期饮酒的敏感和特异标志物，但未在临床实践中常规开展。肝脏超声、计算机断层扫描或磁共振成像可以显示有无脂肪肝或肝硬化和门静脉高压等更加严重肝病的表现，并且影像学检查还有助于排除恶性肿瘤和胆道梗阻等其他类型的肝病。酒精性肝病的典型影像学表现有肝脏尾叶肿大，右后肝切迹更清晰，不均质性脂肪肝及正常肝岛。
鉴于酒精性肝炎的特殊治疗对患者并存的其他肝病可能有害，为此需要根据病史、血液化验甚至肝活检等检查排除慢性病毒性肝炎和药物性肝损害（特别是对乙酰氨基酚）等其他重要的或并存的肝病。血液铁蛋白增高往往反映急性炎症而不代表铁负荷过重，在急性肝损伤缓解后通常会恢复正常。
肝活检对酒精性肝病与其它肝病的鉴别诊断非常重要，并且有助于明确酒精性肝病的疾病性质，区分酒精性脂肪肝与严重的酒精性肝炎。酒精性脂肪肝的组织学特征为以肝小叶中心（3区）为主的大泡性脂肪变。酒精性肝炎的病理改变更为明显，除了大泡性肝脂肪变外还有小叶内中性粒细胞浸润，马洛里透明小体、肝细胞气球样变和静脉周围纤维化。酒精性肝炎患者通常还有进展期肝纤维化（间隔纤维化和肝硬化）等慢性肝损伤证据。
五、治疗
完全禁酒是治疗酒精性肝病最重要的措施，可以改善酒精性肝病的临床表现和组织学损伤。即使肝病处于严重的失代偿状态，戒酒的重要性仍显而易见。鉴于患者难以长期戒酒，建议多学科团队通过心理疏导和药物治疗帮助患者戒酒。双硫仑因耐受性差和肝毒性而不常应用，推荐应用纳曲酮（50mg/d，疗程6月或更长）、纳美芬（20mg/d维持治疗）以及阿坎帕酸（mg/次,3次/d，疗程1年）等阿片类拮抗剂。
除了强制戒酒以外，酒精性脂肪肝无需特别治疗，而酒精性肝炎则还需应用治疗干预手段降低近期和远期死亡率。5对于肝活检证实的酒精性肝炎且无丙型肝炎等其他炎症性肝病证据，可以考虑给某些重度酒精性肝炎患者应用泼尼松龙（40mg/d，疗程4周）治疗，例如马德雷判别函数大于32分和出现肝性脑病且无消化道出血或全身感染。有研究表明终末期肝病（MELD）评分（表-2）大于21可以代替马德雷判别函数用于指导泼尼松龙治疗。激素治疗看似降低1个月的死亡率，但在随访中降低趋势可能不再明显。联合应用N-乙酰半胱氨酸(第1天首剂mg/kg加入5%葡萄糖溶液ml静滴30min，其后50mg/kg加入5%葡萄糖溶液ml静滴4小时，mg/kg加入5%葡萄糖溶液0ml静滴16小时；第2至第5天，mg/kg/d加5%葡萄糖溶液0ml静滴)似乎能够提高疗效。联合用药组1个月死亡率显著低于单独应用泼尼松龙组，并且6个月的死亡率呈进一步降低趋势。尽管一些随机对照临床试验显示己酮可可碱（每次mg，每天三次，共28天）可以治疗重度酒精性肝炎，但泼尼松龙的效果更好，并且两药联用并不优于单独使用泼尼松龙。
所有酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者都应进行营养评估，并治疗蛋白质-热量营养不良和微量营养素缺乏症。肝脏功能严重失代偿的住院患者需要考虑肠内营养。需要全面评估并妥协处理腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、静脉曲张出血、肝肾综合征、骨质疏松和肝肺综合征等失代偿期酒精性肝硬化的并发症。失代偿期肝硬化患者可以考虑肝脏移植治疗，观察性研究结果显示早期肝移植可提高难治性重症酒精性肝炎患者的生存率。然而，肝移植通常需要患者戒酒6个月并有强有力的社会支持。酒精性肝硬化患者肝细胞癌风险增加，应每半年检查血清甲胎蛋白和肝脏影像。这些患者头颈部、肺和食管癌等肝外恶性肿瘤发病风险也会增加。对于掌挛缩病患者，注射溶组织梭状芽孢杆菌胶原酶可以减轻挛缩程度并显著改善运动范围。
六、预后
酒精性脂肪肝可以在完全戒酒数月后逆转。尽管近十年酒精性肝炎的生存率有所提高，但仍有20%左右的患者在发病6个月内死亡。预后不良的预测因素包括MELD评分等方法量化的疾病严重程度、肝活检组织中性粒细胞浸润及纤维化程度。此外，有研究表明PNPLA3基因rsG纯合子与预后不良相关。
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