KaffeE,KatsifaA,XylourgidisN,etal.Hepatocyteautotaxinexpressionpromotesliverfibrosisandcancer.Hepatology.Dec16.doi:10./hep..
本文导读
自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）最早是从人黑素瘤细胞A的条件培养基中分离获得的一个糖蛋白。它具有溶血磷脂酶D的活性，能以溶血磷脂酰胆碱为底物催化生成溶血磷脂酸。ATX基因在很多物种中广泛存在，通过对人和鼠中三种ATX剪接体的研究发现，ATX-β和ATX-γ两种剪接体的溶血磷脂酶D活性较高。人体内ATX-γ局限于脑中高表达，而ATX-β则在外周组织中高表达，在中枢神经系统中表达量很低。
（ATX结构示意图及可变剪接）
（ATX催化LPC生成LPA）
越来越多证据表明ATX和肿瘤之间存在直接联系。例如，在乳腺癌细胞系MDA-MB-中，ATX的表达升高会大幅度提高肿瘤细胞的运动性；裸鼠中过表达ATX，肿瘤的聚集、迁移能力都大大加强。研究人员还发现在多数肿瘤细胞中ATXmRNA含量明显升高，尤其是在神经胶质瘤和肾细胞瘤中，而且神经胶质瘤细胞的运动性依赖于ATX的表达。鉴于ATX是一个可溶性的分泌蛋白，它被人们认为是一个可能的肿瘤治疗靶位。
本文简介
自分泌运动因子（ATX）是一种分泌的溶血磷脂酶D，能够催化溶血磷脂酸（LPA）的产生。溶血磷脂酸是多效生长因子样溶血磷脂。在各种慢性炎性疾病和不同类型的癌症中已经发现ATX的高表达；然而，关于其在肝纤维化和癌症中的作用和作用模式知之甚少。
近日，来自希腊雅典弗莱明生物医学研究中心VassilisAidinis教授团队在国际权威肝脏病学杂志Hepatology上发表其最新的研究。他们发现，在不同病因的慢性肝病（CLD）患者中，均能检测到ATX的高表达，同时与较短的总生存期相关。在小鼠各种CLD疾病模型中，不同的肝毒性刺激导致肝细胞ATX表达，进而导致LPA水平的增加，肝星状细胞的活化和促纤维化信号的放大。此外，肝细胞ATX通路的阻断及随之而来的脂质体内稳态的失调也能够减慢肝细胞癌的发展进程。
因此，ATX是肝纤维化和癌症发病机制中的一类全新发现的参与者，并且有希望成为临床治疗靶标，对于指导临床药物研发具有重要意义。
Autotaxin(ATX)isasecretedlysophospholipaseDthatcatalyzestheproductionoflysophosphatidicacid(LPA),apleiotropicgrowth-factor–likelysophospholipid.IncreasedATXexpressionhasbeendetectedinvariouschronicinflammatorydisordersanddifferenttypesofcancer;however,littleisknownaboutitsroleandmodeofactioninliverfibrosisandcancer.Here,increasedATXexpressionwasdetectedinchronicliverdisease(CLD)patientsofdifferentetiologies,associatedwithshorteroverallsurvival.Inmice,differenthepatotoxicstimulilinkedwiththedevelopmentofdifferentformsofCLDswereshowntostimulatehepatocyteATXexpression,leadingtoincreasedLPAlevels,activationofhepaticstellatecells(HSCs),andamplificationofprofibroticsignals.Hepatocyte-specific,conditionalgeneticdeletionand/ortransgenicoverexpressionofATXestablishedaliverprofibroticroleforATX/LPA,whereaspharmacologicalATXinhibitionstudiessuggestedATXasapossibletherapeutictargetinCLDs.Inaddition,hepatocyteATXablationandtheconsequentderegulationoflipidhomeostasiswasalsoshowntoattenuatehepatocellularcarcinoma(HCC)development,thusimplicatingATX/LPAinthecausativelinkofcirrhosisandHCC.Conclusion:ATXisanovelplayerinthepathogenesisofliverfibrosisandcancerandapromisingtherapeutictarget.
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