作者：张千王江滨
文章摘自《中华内科杂志》年7月第53卷第7期P-
病毒性肝炎的预后及抗病毒疗效在个体间存在差异,除与所感染病毒的生物学特征以及宿主自身因素密切相关外,近来人们还发现其与感染者是否合并脂肪肝密切相关。国际上不同地区间的HBV/HCV感染合并脂肪肝的发病率差异较大,分别占HBV、HCV感染者的14%～70%、22%～76%,其中以HCV感染合并脂肪肝较常见[1-3]。脂肪肝与病毒性肝炎同时存在可促进肝纤维化的发生,是肝硬化及肝癌发生的重要危险因素[2]。此外,近年来还有研究表明肝脂肪变的存在也影响抗病毒的疗效[4-5],因此有关抗病毒的国际指南已将脂肪肝作为明确影响HCV病毒学应答的因素之一[6],但脂肪肝的存在是否影响HBV感染的抗病毒疗效尚需进一步探讨。
一、HBV/HCV感染合并脂肪肝的机制
(一)HCV感染合并脂肪肝
1.病毒因素:慢性HCV感染者合并脂肪肝的发生率在不同地域间存在差异,并与所感染HCV基因型密切相关,其中基因3型HCV感染者合并脂肪肝的几率最高,可达54%～76%,而其他基因型并发脂肪肝比率约为22%～64%[2]。中国HCV基因型分布以基因1型为主,约占全部感染者的50%～70%,而基因3型HCV的流行率相对较低。另外,受饮食习惯、生活方式、代谢因素差异等诸多因素的影响,中国的相关报道显示HCV感染合并脂肪肝的发病率约占HCV感染者的22%～37%,低于欧美国家。
2.HCV诱导脂肪肝的机制(图1):基因3型HCV感染诱导脂肪肝的主要机制是:HCV核心蛋白通过降低微粒体TG转运蛋白(MTP)活性,降低极低密度脂蛋白(VLDL)水平(路径a);HCV核心蛋白上调固醇调节因子结合蛋白(SREBP)mRNA水平,增加肝细胞内游离脂肪酸的合成(路径b)。
非基因3型HCV感染诱导脂肪肝的主要机制:HCV通过影响免疫系统促进TNFα分泌,进而介导胰岛素受体底物-1(insulinreceptorsubstrate1,IRS-1)丝氨酸磷酸化、IRS-2去磷酸化、下调葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4,GLUT4)水平,从而诱导胰岛素抵抗,最终使肝细胞内游离脂肪酸水平升高,促进脂肪肝的发生(路径c);HCV通过诱导活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生促进脂肪肝的发生(路径d);另外肝细胞线粒体通透性改变抑制脂质过氧化也进而促进氧化应激。
HCV通过促进星状细胞的活化以及促进Kupffer细胞的活化进而激活免疫系统的作用既是基因3型也是非基因3型HCV感染合并脂肪肝的共同机制(路径e)。此外肝细胞脂质蓄积又可进一步促进HCV复制(路径f)[7]。
相对于健康志愿者,慢性HCV感染者血清胰岛素浓度及稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)明显升高,且非基因3型HCV感染者中,尤其是基因1型患者HOMA-IR明显高于3型。研究显示,基因1型HCV感染者胰岛素抵抗几率明显高于其他基因型,说明胰岛素抵抗是1型HCV感染者合并脂肪肝的重要原因[8]。我国HCV感染者中HCV基因1型为多数,因此应更加重视对HCV相关性代谢性脂肪肝的研究。
虽然不同基因型HCV诱导脂肪肝的途径存在差异,但是应该强调其根本病因还是HCV感染,患者血清病毒水平是HCV感染合并脂肪肝与否的主要危险因素。从发生机制上讲,其与独立于HCV感染以外的脂肪性肝病是截然不同的两个疾病。另外,鉴于非基因3型HCV感染诱导的胰岛素抵抗和氧化应激机制在脂肪肝的发生中起着更重要的作用,因此有人主张将其称为HCV相关性代谢性脂肪肝,而将基因3型HCV感染诱导的脂肪肝称为HCV相关性病毒性脂肪肝。
除HCV的直接作用外,铁在肝细胞的沉积导致脂质过氧化损伤以及TNFα等细胞因子水平失衡,也参与HCV感染并发的肝细胞脂肪变[9]。
(二)HBV感染合并脂肪肝的机制
国际上不同地域间HBV感染合并脂肪肝的发生率存在明显差异,中国的相关报道显示HBV感染合并脂肪肝发病率仅为14%～27%[10],明显低于其他国家。HBV感染与脂肪肝合并的机制目前尚存在争议。多数研究表明HBV感染合并脂肪肝的危险因素主要与宿主自身BMI、是否存在糖尿病以及是否饮酒等因素相关,以男性为多见,而与年龄无明显相关性。代谢因素如肥胖及糖尿病是HBV感染合并脂肪肝的主要因素,分别使脂肪肝的发生率提高了5倍及2.5倍。
然而,近年来也开始有研究者公益中国援助定点白癜风医院北京最大的白癜风医院
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