肝纤维化临床研究的选题与实施
贾继东孔媛媛演讲
（冯明洋整理赖荣陶审校）
随着乙型肝炎、丙型肝炎抗病毒药物的研发上市，病毒性肝炎得到了较好控制。在肝纤维化领域，究竟该如何选题和设计课题，以及如何进行真实世界研究（RWS）的方案设计与实施呢？由华夏肝病学联盟主办，上海现代中医药股份有限公司协办的《华夏肝病学院-肝纤维化进修学院》先后邀请来自首都医科医院的贾继东教授、孔媛媛教授在线授课，分别讲授《肝纤维化相关临床科研课题选题》、《肝病相关真实世界研究设计与实施》。
一、肝纤维化临床研究的选题思路贾继东教授通过实例为我们讲述如何进行临床研究选题，即如何凝练肝纤维化相关科学问题。
贾继东教授指出：临床医生这个职业是终身教育，从基础医学教育到毕业后医学教育再到继续医学教育，活到老，学到老。我们的目标是会看病(医疗)、会讲学（教学）、会写文章（科研）。三者相辅相成，不能互相对立，医院的侧重应有所不同，医院都能达到最基本的要求。同时他也强调我们做科研要不忘初心，方得始终。我们不仅是为了发文章、毕业、晋级、待遇等，最重要的是发现真理，发现新的诊治办法，用于指导临床实践，使我们更好的诊断、治疗患者。
临床医生有不同职业生涯和成长路径。一类是临床为主、另一类是科研为主、还有临床科研兼优的。临床医生的天职是治病救人，但临床研究是为了更好地治病救人。医学和科研不应对立，应该相得益彰。另一方面，“全民科研”既不应该，也不现实，医院的学术型医生必须做科研。医疗和科研是不矛盾的，我们通过规范的医疗提炼科研问题，又通过科研提高临床医疗水平。二者有机相结合，不仅提高医生自己的临床水平，还可以提高整个行业的临床水平。
贾继东教授引用首都医科医院王拥军教授对医生的分级，即：卓越的医生是理想——理论创新、实践创新。创新来自临床研究，研究改变临床指南。这类医生是帅才，闪光的思想影响着同行；优秀的医生是追求——在指南基础上，对患者进行个体化治疗。这类医生是将才，是临床的能工巧匠，能够自如地解决临床问题；合格的医生是底线——掌握了扎实的专业知识和临床技巧，按照指南基本要求进行临床诊断和治疗，这是独立行医的底线，也是职业道德的底线。
随后，贾继东教授指出临床研究的全过程包括“临床研究选题-做什么？为什么要做？”、“临床研究设计-临床流行病学（DME）”、“临床研究实施-GCP/医学伦理”、“临床样本的采集和贮存-生物样本库”、“临床研究数据收集-数据管理”、“临床研究数据分析-生物统计”、“临床研究全过程管理-质量保证体系”、“临床研究总结与发表-GPP/COI/integrity”“临床证据归纳总结-系统评价/meta分析”。
随后阐释了临床研究选题的原则：（1）重要性-是重要的临床或公卫问题吗？（2）必要性-是尚未解决的问题吗？（3）新颖性-比原有的方法更好吗？（4）可行性-能够完成、得到预期结果吗？（5）实用性-推广应用价值有多大？
何为“新颖性-创新性”？第一类，人无我有，即本类研究是完全创新的；第二类，前人有某方面的相关研究，但我的研究是最好的；第三类，我的研究虽然不是最好的，但比前人有改进；第四类，与其他研究相辅相成；第五类，虽然某项研究不了解全部，但了解其中一部分；第六类，已知A研究和B研究，研究A+B。
贾继东教授也为我们总结了常见的医学研究选题的范围，如:病因及危险因素、预防方法、诊断方法、治疗方法、预后因素等。同时，他再次强调最关键的是如何凝练临床研究问题。并为我们列举出几种常见的研究出发点：（1）诊断性试验，我们可以努力促成诊断方法从不太准确到更加准确、从有创性到无创性、从单一到更加完整、从费用昂贵到物美价廉等。（2）临床疗效研究，从人群种族考虑，某种药物对白种人有效，那亚洲人是否有效；成人有效，那老人和儿童是否有效；轻症患者有效，重症患者是否有效；单独感染HBV有效，那么合并HIV感染是否有效等。也就是我们要敢于去假设，这也是研究的根本和意义所在，而设计和方法是为验证假说服务。
最后，贾继东教授再次强调临床研究的重要性，也指医院的主业，高端人才医院的终极竞争力所在。加强学科建设投入与严格运营管理相辅相成，临床研究所创造的价值无法用普通绩效考核来衡量。
二、肝病相关真实世界研究的设计与实施
孔媛媛教授主要从方法学角度介绍了她的团队在真实世界研究这个领域所做的相关工作。首先指出传统的随机对照（RCT）研究与真实世界研究在选择研究对象及设计上的不同。RCT研究是一个有限样本量的研究，研究人群的代表性不足，标准干预与日常医疗实践也存在差异。传统的RCT研究需要比较多的费用和时间成本。正因为RCT存在这样的缺陷，需要通过真实世界研究来补充其不足。
真实世界研究有两个考量维度：数据获取和研究方法。传统上我们对于研究类型的划分，主要是基于实验设计的，根据实验是不是基于随机或者是不是人为主动干预，将研究分为两大类：观察性研究和试验性研究。观察性研究比较经典的三大类型是队列研究设计、病例对照研究设计、横断面研究设计。试验性研究里常用的是RCT。而现在的研究分类要考虑数据获取来源。真实世界研究的定义重点就是看数据获取的方法，如果这个数据获取是来源于我们日常诊疗实践，那么这类研究就可以称为真实世界研究（RealWorldStudy）。
我们知道，真实世界研究的要素包括：数据可行性评估、数据库连接、研究人群和入排标准、暴露因素和研究终点、编码算法的准确性验证、样本量评估、数据清洗、缺失变量与数据、分析方法及敏感性分析等。而且，真实世界研究要重视数据质量，质控尽量前置且贯穿临床研究全过程。
演讲中，孔媛媛教授也为我们列举出一些真实世界研究数据的来源途径，其中包括卫生信息系统（HIS）医保系统、疾病登记系统、国家药品不良反应检测哨点联盟（CASSA）、自然人群队列和专病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局数据、移动设备端的数据等。现在越来越多的临床医生医院机构越来越重视研究数据库的建立，“要致富，先建库”。孔媛媛教授提到建库的方式有：基于EDC建立多平台数据采集的电子系统、HIS系统电子病历（EMR）通过第三方医学数据智能公司共建医疗大数据平台、政府健康数据、医保数据、出生死亡登记、疾病登记及区域化医疗数据等。数据库的价值不在于横断面上的提高，更在于纵向研究，即时间越长，数据库的价值越大。
孔媛媛教授通过列出慢性乙型肝炎肝纤维化患者抗病毒治疗、抗病毒联合抗纤维化和免疫调节治疗的随访表为我们讲解了数据库建立的关键因素，其中包括：重视注册登记；兼顾全面与时效性的平衡、关键变量优先收集；变量维度包括PICOST因素、变量类型包括基线变量、随访变量和结局变量；数据要严格定义（数据标准和数据字典）；注意生物标本的收集；伦理和人类遗传学的问题；考虑中国人群的独特特征等。
最后，孔媛媛教授为我们总结，如何从真实数据到真实世界证据：（1）研究环境和数据采集接近真实世界，如更有代表性的目标人群，符合临床实践的干预多样化，干预的自然选择等；（2）合理的对照；（3）更全面的效果评价；（4）有效的偏倚控制，如随机化的应用，测量和评价方法的统一等；（5）恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；（6）证据的透明度和再现性；⑦合理的结果解释；（7）各相关方达成共识。并在肝病领域举出真实世界研究控制混杂实例。
孔媛媛教授最后强调，高质量数据库是真实世界研究的关键。开了“金矿”，挖出“金沙”，才有可能练出“黄金”。试验性研究是科学，观察性研究也是科学。真实世界研究前景广阔、理性对待，多学科的精诚合作更是关键。
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