非酒精性脂肪肝专题年33卷5期
慢性乙型肝炎合并肝脂肪变的研究进展周小莉，徐亮2，宓余强2△（.天津医科大学研究生院，天津；2.医院中西医结合二科）
宓余强，主任医师，教授，硕士生导师，医院副院长。现任中华医学会感染病学分会常委，中华医学会肝病学分会脂肪肝学组委员，天津市医学会感染病学分会主任委员。参与国家“”课题项；获年度高等学校科学研究优秀成果，科技进步奖，第三参与单位，第四完成人。参与省市级科技支撑项目项，主持天津市卫生局科研基金项目4项，获天津市科学技术成果0项，主持开展医院院内制剂的研发工作。申请国家级专利2项。以第一作者或通信作者发表SCI科研论文、中华期刊论文、核心期刊论文等30余篇，出版专著4部，参编8部。
肝炎，乙型，慢性；肝疾病；脂肪肝；非酒精性脂肪性肝病；综述
慢性乙型肝炎（CHB）是主要的慢性肝病之一，近年来随着人们生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率也明显增高。目前CHB与NAFLD同时并存现象较为普遍，二者之间在肝脏炎症及纤维化进展方面是否存在协同作用尚未明确。但CHB患者和NAFLD患者均可引起转氨酶升高，二者合并存在无疑给临床诊治工作带来更大的困难，充分认识二者之间的相互影响对于疾病的诊治是有一定的指导意义。本文将从CHB合并肝脂肪变的流行病学、发病机制、临床病理特征、抗病毒疗效等方面作一阐述。
CHB合并肝脂肪变的流行病学目前全世界约有3.5亿人[]感染乙型肝炎病毒（HBV），全世界每年大约有78.6万人[2]死于HBV感染相关肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。我国乙型肝炎发病率较高，年全国乙型肝炎血清流行病学调查显示，～59岁普通人群中乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）携带率为7.8%[3]。近年来NAFLD发病率呈不断上升趋势，有资料显示，在我国深圳、上海地区，NAFLD发病率分别高达20.68%、20.82%[4]。
近年来HBV的高感染率和NAFLD的高患病率使二者常合并存在，但由于地域、种族、膳食结构、检测手段及判断标准的不同，文献报道的CHB合并肝脂肪变患病率存在差异。Machado等[5]的一项纳入例CHB患者的meta分析显示，CHB合并肝脂肪变患病率约为29.6%。法国学者Pais等[6]对0例CHB患者的研究分析提示，CHB合并NAFLD的患病率为2%。Wang等[7]通过对～20年收治的例CHB患者肝组织病理检查结果分析提示，约7.3%的CHB患者发生肝脂肪变，且呈明显上升趋势。来自杭州施军平和北京魏来教授课题组的研究结果显示，肝组织病理检查确诊为CHB患者肝脂肪变患病率分别为4%[8]和26%[9]。天津学者宓余强等[0]通过对肝脏病理检查结果的分析提示CHB患者合并肝脂肪变的患病率为33.4%。因此，CHB合并肝脂肪变发病率呈上升趋势，临床必须对CHB合并肝脂肪变这一疾病予以高度重视。
2CHB合并肝脂肪变的发病机制目前大部分研究认为，机体代谢因素[肥胖、体质量指数（BMI）、血脂、胰岛素抵抗指数等]在CHB患者肝脂肪变的发生中具有重要作用，BMI、空腹血糖、血脂等代谢相关因素是CHB患者肝脂肪变的预测因子，而与血清HBV-DNA水平及乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）状态无关。Machado等[5]的meta分析显示，男性、BMI、高血糖、高胆固醇和高三酰甘油与CHB患者肝脂肪变的发生有明显相关性而非病毒因素。Minakari等[]研究也提示BMI、三酰甘油、空腹血糖等代谢因素与CHB患者肝脂肪变显著相关。Shi等[2]通过对95例肝组织病理检查确诊的CHB患者统计分析显示，CHB患者肝脂肪变与BMI、三酰甘油、载脂蛋白B、尿酸、空腹血糖等相关，而与病毒因素无关，这与Wong等[3]和宓余强等[0]的研究结果一致。Zheng等[4]研究也发现，CHB患者肝脂肪变与BMI、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等相关，而与HBV感染无关。
有文献提示，HBV可通过HBx蛋白引起肝脂肪变。HBx是HBVx基因编码的一个多功能调节蛋白，HBx通过与核转录因子或信号转导途径的激活等多种途径来调控基因表达，被认为是HBV导致肝脂肪变的重要因素。Kim等[5]发现，HBx蛋白可直接诱导宿主肝细胞的肝X受体α（LXRα）表达增强，继而激活固醇调节元件结合蛋白-c（SREBP-c）、PPAR等脂质生成转录因子，激活PI3K/AKT通路，导致肝脏脂肪酸合成增加。Wu等[6]通过研究则发现，HBx蛋白可增强转基因小鼠肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）的表达，从而引起肝脂肪变。L-FABP主要与肝脏及小肠脂肪酸的摄取和转运有关，是肝细胞中重要的脂质信号转导蛋白。将L-FABP转染入HepG2中，发现L-FABP的表达量与脂肪酸的摄入呈明显正相关[7]。该研究提示，HBx可上调HNF3、C/EBP、PPAR等表达，它们可结合到FABP启动子区域的相应位点，从而激活FABP启动子，最终导致脂质生成增加与沉积[8]。另外，有文献提示，HBx可以干扰胰岛素信号通路，下调胰岛素受体底物（IRS）的表达，增强细胞因子信号转导蛋白抑制剂的表达并诱导IRS泛素化，从而干扰肝细胞糖脂代谢[9]。因此，宿主的代谢因素和病毒因素均与CHB患者肝脂肪变相关，但相较而言，机体的代谢因素在CHB患者肝脂肪变的发展过程中更为重要，需要进一步加强基础研究来明确其作用机制。
3CHB合并肝脂肪变的临床病理特征张志侨等[20]通过对行肝脏病理检查的26对配对CHB患者临床病理资料研究发现，单纯CHB组与合并肝脂肪变组HBV-DNA、HBeAg无显著差异，但单纯CHB组肝脏炎症活动度分级和纤维化分期均高于合并肝脂肪变组。王明芳等[2]通过倾向值匹配法匹配对CHB患者，研究结果提示，CHB患者血清病毒相关指标如HBsAg效价、HBV-DNA、HBeAg阳性与肝脏是否脂肪变及脂肪变严重程度无关，肝脂肪变不影响肝组织HBsAg、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）的表达，随着脂肪变程度的加重，肝脏炎症活动度分级及纤维化分期反而减轻。但也有meta分析结果显示，当CHB合并肝脂肪变时，HBV-DNA水平与肝脂肪变严重程度呈负相关[22]，提示合并肝脂肪变的CHB患者HBV-DNA含量较低，这与Ceylan等[23]研究结果相似。宓余强等[24]对肝活检确诊的47例CHB合并肝脂肪变患者进行免疫组织化学研究分析发现，肝脂肪变影响CHB患者肝组织内HBsAg、HBcAg的表达，随着肝脂肪变的出现及加重，肝组织HBsAg、HBcAg表达及强度均呈下降趋势。目前大部分研究结论提示，随着肝脂肪变的出现及加重，肝脏炎症活动度分级及纤维化程度反而减轻，具体影响机制尚未明确。但肝脂肪变及其严重程度与CHB患者血清和肝组织中病毒相关指标有无相关性仍然没有统一的答案，需要进行更深入的探索。
另外，有研究表明，当CHB合并肝脂肪变时，患者免疫系统损伤也会加重。李红山等[25]通过对74例CHB患者血清免疫学指标统计研究发现，NAFLD可以加重CHB的免疫紊乱。CHB合并NAFLD患者CD3＋、CD4＋T淋巴细胞较单纯CHB组显著降低，而血清IgM含量则较单纯CHB组显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示合并NAFLD可进一步降低CHB患者免疫功能。另外，赵彩彦等[26]通过检测合并肝脂肪变的CHB患者外周血CD4＋、CD25＋T淋巴细胞水平与肝组织中Foxp3的表达时发现，合并肝脂肪变的CHB患者外周血CD4＋、CD25＋T细胞百分比明显低于单纯CHB患者，组织Foxp3mRNA表达与肝组织Foxp3阳性细胞数量也相对减少，提示肝脂肪变可能通过降低外周血及肝内Tregs水平来影响CHB患者的免疫状态，从而促进CHB发展。因此当合并肝脂肪变时，CHB患者的免疫紊乱可能进一步加重。
4CHB合并肝脂肪变的诊断鉴于CHB合并肝脂肪变的患病率不断提高，其早期诊断对于疾病的治疗及预后有着重要的意义。目前肝组织病理检查仍是反映肝脏炎症及纤维化的“金标准”，但该检查在临床工作中有一定的局限性，如有创性、无法反映肝脏整体状态、难以重复操作等。腹部B超是另一种临床常用的诊断方法，B超对脂肪变范围大于20%的肝脂肪变检出率约为90%[27]，但CHB患者常合并轻度肝脂肪变，B超对轻度肝脂肪变检出率较低且不能对肝纤维化作出评估。瞬时弹性成像（FibroScan）作为一种新型的肝无创纤维化及脂肪含量的诊断工具，因其易操作性、可重复性被广大医生和患者所认可。Mi等[28]研究提示，受控衰减参数（CAP）对于CHB合并重度肝脂肪变的评价有较高的敏感性和特异性，CAP值的阴性预测值较高且不受肝脏炎症活动度和纤维化分期的影响，是一种较理想的评价CHB合并重度肝脂肪变的方法。沈峰等[29]研究提示，CAP鉴别5%以上的肝脂肪变有较高的准确性，基于FibroScan操作平台在测定CAP的同时可完成肝脏硬度值（LSM）测定，从而全面评价肝脂肪变程度和纤维化情况。张舰琼等[30]通过比较血清学诊断模型APRI、FIB-4和Forns指数及FibroScan4种诊断方法评估合并轻度肝脂肪变的CHB患者肝纤维化的价值时发现，APRI评价合并轻度肝脂肪变的CHB患者肝纤维化效能较差，LSM、FIB-4、Forns指数诊断效能较好，FibroScan是一种较好的评价CHB合并轻度肝脂肪变患者肝纤维化程度的方法，这与Cheng等[3]研究结论一致。FibroTouch的工作原理与FibroScan类似，不同之处是增加了超声引导。毛重山等[32]研究提示Fibro-Touch诊断CHB合并NAFLD不受肝组织炎性反应及纤维化的影响。因此在诊断CHB合并肝脂肪变时，可以根据患者具体病情选择肝组织病理检查、腹部B超、FibroScan及FibroTouch等多种检测手段，更好地指导CHB合并肝脂肪变患者的诊疗。
5肝脂肪变对CHB患者抗病毒疗效的影响目前CHB患者抗病毒治疗主要分为注射干扰素（PEG-IFN）和口服核苷（酸）类似物药物（NUCs）两大类。肝脂肪变对于CHB患者的干扰素抗病毒疗效是否有影响，各项研究结论不一。Gong等[33]纳入89例应用PEG-IFN抗病毒治疗CHB患者的研究结果显示，PEGIFN48周疗程结束时，合并肝脂肪变组和单纯CHB组病毒学应答率（即HBV-DNA转阴率）没有显著差异；但在干扰素疗程结束后的48周随访发现，单纯CHB组持续病毒学应答率明显高于合并肝脂肪变组；并且轻度肝脂肪变组丙氨酸氨基转移酶复常率、HBV-DNA转阴率均高于中重度肝脂肪变组，差异有统计学意义（P＜0.05）；这进一步提示了肝脂肪变影响PEG-IFN的长期抗病毒疗效。该研究者认为可能是肝脂肪变相关的胰岛素抵抗及氧化应激反应影响其抗病毒疗效。Ate等[34]研究结果也显示应用PEG-IFN治疗CHB患者48周时，无肝脂肪变的CHB患者持久病毒学应答率为24.6%，合并肝脂肪变的CHB患者为0.5%，提示无肝脂肪变的CHB患者应用PEG-IFN抗病毒治疗的效果优于肝脂肪变者，但差异无统计学意义（P＞0.05）。但也有学者提出不同的观点，徐亮等[35]通过对50例CHB患者观察研究认为，轻度肝脂肪变对CHB患者应用PFG-IFN-α-2a抗病毒治疗48周的疗效无明显影响。
同样地，肝脂肪变对于CHB患者的NUCs抗病毒疗效是否有影响结论不一。Ceylan等[23]研究提示，合并肝脂肪变对恩替卡韦和替诺福韦6个月和2个月抗病毒治疗的病毒应答疗效无明显影响。朱礼尧等[36]通过对25例HBeAg阳性CHB患者研究提示，合并NAFLD并不会影响HBeAg阳性CHB患者恩替卡韦治疗48周和96周的病毒学应答率和HBeAg血清学转换率。Zhu等[37]研究提示，合并NAFLD不会影响恩替卡韦96周的抗病毒治疗疗效，但会影响CHB患者长期生化学应答率，并与CHB患者肝脂肪变严重程度及胰岛素抵抗程度呈正相关。但Jin等[38]通过对23例初治应用恩替卡韦的CHB患者研究发现，肝脂肪变是应用恩替卡韦病毒学应答不佳的独立影响因素。CHB合并肝脂肪变组患者应用恩替卡韦治疗24、48、96周HBV-DNA转阴率及HBeAg转阴率均低于单纯CHB组，但两组仅HBV-DNA转阴率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。王艳玲等[39]研究提示，肝脂肪变可降低阿德福韦酯24周的抗病毒疗效。目前，大多数研究提示，肝脂肪变可影响CHB患者生化学应答，但肝脂肪变及其严重程度是否与抗病毒疗效相关目前仍没有定论，需进行更具针对性的研究来确定其相关性和影响机制。
6CHB合并肝脂肪变的预后Fan[40]报道，与CHB或NAFLD患者相比，CHB合并NAFLD患者进展至肝硬化和肝细胞癌的风险显著增加。该研究共纳入CHB患者例、CHB合并NAFLD患者例、NAFLD30例，且均由肝活检确诊。对其中的例患者进行平均（4.2±2.9）年的随访提示CHB合并NAFLD组进展至肝硬化患者比例显著高于CHB组（6.%vs.9.5%，P＝0.05）和NAFLD组（6.%vs.2.3%，P＜0.00）；CHB合并NAFLD组患者发生肝细胞癌的累积风险显著高于CHB组（HR3.99，P＝0.00）和NAFLD组（HR6.5，P＝0.）；三组患者总体生存率相似（P＞0.05）。但有关CHB合并肝脂肪变预后的文献报道仍较少，需要进行更多的研究来探索合并肝脂肪变对CHB患者预后的影响。
7小结目前，CHB合并肝脂肪变正呈高发态势，对于HBV感染与肝脂肪变的关系目前的研究认为，肝脂肪变主要与肥胖、胰岛素抵抗等代谢因素相关，另外还可能与HBV本身相关；而合并肝脂肪变可能对CHB患者肝脏炎症、纤维化进程和抗病毒疗效等产生诸多不利影响，并且还可能增加代谢相关疾病如2型糖尿病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病等发生。因此，临床诊治中除了要考虑CHB的防治外，同时不能忽视对并存的肝脂肪变的防治。
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