今天我们继续唠嗑唠嗑外泌体的那些事儿，“Exosome-mediatedactivationoftoll-likereceptor3instellatecellsstimulatesinterleukin-17productionbyγδTcellsinliverfibrosis”，即在肝纤维化中，外泌体介导星状细胞TLR3的激活通过γδT细胞促进白细胞介素17的产生。这是今年8月份发表在Hepatology的一篇关于外泌体与肝纤维化的文章。
在肝损伤中，肝细胞分泌含有不同类型自身RNA的外泌体。自身的非编码RNA被认为是TLR3的激活剂。但是，在肝纤维化中，肝脏的外泌体和TLR3的作用还没被完全认识到。这篇文章就是探索TLR3、外泌体在肝纤维化中到底扮演什么样的角色。
1、TLR3deficiencyattenuatesCCl4-inducedliverfibrosisofmice.
通过2周注射CCI4诱导急性肝损伤和早期肝纤维化，在野生型小鼠的肝γδT细胞中首先检测到IL-17A的增加。然而，与野生型小鼠相比，在敲除TLR3的小鼠中肝纤维化和T细胞产生的IL-17A都显著减少，说明TLR3能促进CCI4诱导的肝纤维化。产生IL17A的γδT细胞与肝星状细胞的激活密切相关，说明了其在肝星状细胞中的作用。
2、AblationofTLR3genedecreasesIL-17AproductionofγδTcellsinfibroticliverofmice.
注射4周CCI4诱导肝纤维化模型中，TLR3敲除小鼠相比野生型小鼠，IL-17A的生成减少且γδT细胞的生成也明显减少。说明TLR3与γδT细胞的生成密切相关。
3、HepaticγδTcellsproduceinitialIL-17Ainresponsetoacuteliverinjury,leadingtostimulationofIL17AproductioninCD4Tcells.
在敲除TLR3的肝损伤模型小鼠中，注射野生型的γδT细胞和IL-17A敲除γδT细胞相比，后者产生的IL-17A产生明显减少，说明肝γδT细胞产生初始IL-17A响应急性肝损伤，刺激CD4T细胞产生IL-17A。
4、Exosome-mediatedIL-17AproductionofHSCsenhancesIL-17AproductionofγδTcellsinthepresenceofIL-1βandIL-23.
在体内用来源于CCI4处理的肝细胞的外泌体处理，在野生型HSCs而不是TLR3敲除的HSCs中，IL-17A,IL-1β和IL-23的表达显著增加。
5、TLR3-mediatedIL-17AproductionofHSCsamplifiesIL17AproductionofγδTcells.
当与用外泌体处理的野生型HSCs或者来自于TLR3激活的野生型HSCs的条件培养基共培养时，γδT细胞产生的IL-17A会持续增加，然而，当γδT与来自于IL-17A或者TLR3敲除的小鼠的HSCs的外泌体共培养时，未检测到类似的增长。
6、TLR3inHSCsisimplicatedinIL-17AproductionofγδTcellsinliverfibrosisandinjury.
在野生型和TLR3敲除的小鼠之间用骨髓移植，我们发现HSCs中TLR3的缺失导致γδT细胞产生的IL17A减少，在肝纤维化和肝损中，HSCs（肝星形细胞）上的TLR3参与γδT细胞产生IL-17A。
7、Exosome/TLR3-InducedIL-17AProductioninHumanHSCsEnhancesInnateIL-17AProductioninHumanγδTcells.
从CCl4处理或未处理的Hep3B和hES-Hep细胞中分理出外泌体，与人HSC细胞系如LX-2和hTert共培养24h，发现与分离自CCl4处理过的外泌体共培养的细胞产生的IL-17A显著比对照组要多。而且与分离自转染了siRNATLR3的外泌体共培养后，与对照组相比，前者产生IL-17A明显要少。在肝纤维化中，外泌体介导星状细胞TLR3的激活通过γδT细胞促进白细胞介素17的产生。
Conclusion：
整篇文章概括起来说就是在肝损伤中，肝细胞分泌含有不同类型自身RNA的外泌体。自身的非编码RNA被认为是TLR3的激活剂。但是，在肝纤维化中，肝脏的外泌体和TLR3的作用还没被完全认识到。通过2周注射CCI4诱导急性肝损伤和早期肝纤维化，在野生型老鼠的肝γδT细胞中首先检测到IL-17A的增加。然而，与野生型小鼠相比，在敲除TLR3的小鼠中肝纤维化和T细胞产生的IL-17A都显著减弱。更有趣的是，产生IL17A的γδT细胞与肝星状细胞的激活密切相关，说明了其在肝星状细胞中的作用。在体内用来源于CCI4处理的肝细胞的外泌体处理，在野生型HSCs而不是TLR3敲除的HSCs中，IL-17A,IL-1β和IL-23的表达显著增加。而且，当与用外泌体处理的野生型HSCs或者来自于TLR3激活的野生型HSCs的条件培养基共培养时，γδT细胞产生的IL-17A会持续增加。然而，当γδT与来自于IL-17A或者TLR3敲除的小鼠的HSCs的外泌体共培养时，未检测到类似的增长。在野生型和TLR3敲除的小鼠之间用骨髓移植，我们发现HSCs中TLR3的缺失使得γδT细胞的IL17A产生减少，在肝纤维化中同样如此。
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