辉瑞的新冠病毒利用生物可降解脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA疫苗的临床试验的成功，使得利用可降解脂质纳米颗粒递送mRNA治疗疾病成为可能。利用靶向生物可降解LNP递送mRNA的疗法正在进入各个制药公司的制药管线pipeline，并具有造福全球数亿患者的巨大潜力。
最新发表在JournalofHepatology的文章“TherapeuticHNF4AmRNAattenuatesliverfibrosisinapreclinicalmodel”首次利用LNP靶向递送HNF4amRNA到肝脏组织来治疗慢性代谢性疾病比如肝脏纤维化。肝纤维化和肝硬化每年可导致全球数千万人死亡。肝细胞中有大量的肝细胞核因子4a（HNF4a）表达，但HNF4a在肝脂肪变性（NAFL）以及对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用尚不明确。最近研究通过小鼠实验，证实肝细胞HNF4a对非酒精性脂肪性肝病发病机理和发生进展的影响。人类HNF4a的过度表达可抵抗高脂/胆固醇/果糖（HFCF）饮食诱导的脂肪性肝炎，HNF4a可以促进肝脏组织甘油三脂的分解，促进脂肪酸氧化和VLDL分泌，进而能够减少肝细胞甘油三脂的累积。在小鼠过表达人类HNF4a能够抑制高脂饮食引起的脂肪性肝炎。
本研究中证实HNF4a在肝脏纤维化的病人中表达减少。并且通过利用LNP递送HNF4amRNA使其高表达在肝纤维化和肝硬化中的治疗效用，旨在探究人类转录因子肝细胞核因子a(HNF4A)编码的mRNA在因慢性损伤导致肝纤维化和肝硬化的小鼠肝脏中的治疗效果。来自制药公司CureVac和德国汉诺威医学院的Sharma教授团队研究了体外HNF4AmRNA转染对肝细胞功能的恢复，并通过转运包含HNF4amRNA的肝细胞靶向生物可降解脂质纳米颗粒(LNP)来分析多种小鼠模型中肝纤维化和肝硬化的减轻。
为了进一步探索潜在治疗机制，研究团队进行了基于单细胞RNA测序（singlecellRNAsequencing），microarray微阵列的基因表达谱分析发现，对氧磷酶1（PON1）是HNFa的直接靶标，HNF4a可通过调节PON1表达，使得肝巨噬细胞和肝星状细胞中HNF4a介导的肝纤维化减弱。此外，使用primaryhumanhepatocytes原代肝细胞和人类肝芽进行额外的功能验证。研究结果显示，体外环境下HNF4A编码mRNA的表达导致纤维化原代鼠和人肝细胞代谢活性的恢复。在肝毒素和胆汁淤积诱导的肝纤维化的4种独立小鼠模型中，通过LNP递送HNF4amRNA可以极大地抑制各种小鼠模型中的肝纤维化。
此研究第一次证实可以利用LNP递送目的基因mRNA来治疗慢性代谢性疾病肝脏纤维化。也提示研究者可以通过特定基因的mRNA递送到靶向组织，来恢复其功能作为治疗方法，这将是未来通过过表达治疗疾病的主流手段。
生物医学与工程
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