一些癌症的发生是由于监控细胞生长的酶缺失。在另一方面，一些癌症是由于促进细胞生长的酶过度激活。然而，抑制酶过度活跃的药物没有起到抗肝癌的作用。在小鼠模型中，在加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现一个潜在的原因，相反的，这两种类型的酶缺乏可导致肝脏疾病和癌症。在人类肝肿瘤样本，他们还发现缺乏SHP2和Pten这两种酶，与预后不良有关。
这项研究发表在12月13日的《CellReports》中，为肝癌的发展提供了一个新的认识，一种新的治疗方法和新的研究疾病的小鼠模型。
“说到肝癌，我认为我们一直在犯战略错误，”加州大学圣地亚哥分校的病理学和生物科学教授，首席作者Gen-ShengFeng博士说。“在癌症的发展中，我们总是思考这是两种不同的酶，一个促进癌症，一个抑制它。许多药物已经被开发来阻止癌促进性途径，但我们和其他人现在发现，许多经典的促癌蛋白实际上是抑制剂。”
基于SHP2在促进肿瘤形成具有众所周知的作用，研究人员长期以来猜想用药物阻断该酶可以抑制肿瘤的形成。但Feng的研究小组先前发现缺少SHP2酶反而会促进肝癌。相反，在去年发表的研究，Feng和团队发现，除去SHP2和Pten，一个肿瘤抑制酶，缓解白血病的发展。
“因此，促瘤酶和抑瘤酶的作用并不像我们想象的那么简单，”Feng说。“这也解释了以这些酶为靶点药物的许多有害副作用。他们产生不同的结果取决于不同的细胞类型。”
在这项最新研究中，Feng及其团队发现在小鼠实验中SHP2和PTEN协同抑制肝肿瘤形成。当研究人员同时删除SHP2和PTEN基因在小鼠肝细胞的特异表达，早发性肝病（非酒精性脂肪性肝炎，简称NASH）比一个或两个酶功能正常的对照组小鼠更为严重和发生更频繁的肝肿瘤。
没有发生任何肿瘤的正常小鼠在缺乏Pten或SHP2时，肝肿瘤开始在约七个月或12个月后出现。但对同时缺乏这两种酶的小鼠，80%小鼠在五个月内自然发生肝肿瘤，七个月后为%。
研究员说，在这些模型中肝脏疾病的严重增加和肝癌频繁，可能是因为缺乏SHP2和PTEN酶激活因子参与脂质代谢、炎症和纤维化。
在他们获得的惊人的结果后，研究人员对相同的现象是否发生在人类肝癌感到好奇。他们分析了例人肝肿瘤样本，发现约52%的肿瘤SHP2和PTEN酶水平低。这些SHP2和PTEN酶水平低的患者比一个或两个酶水平更高的患者术后预后更差，在术后50个月，约60%的SHP2和Pten水平低患者还活着，相比，SHP2和PTEN水平高患者的比例为90%。
这些研究结果为肝癌如何出现和新药开发的新方向提供了信息。而且也为研究这种疾病提供了一个新的实验室模型。此前，Feng的团队和其他人会使用化学致癌物在小鼠模型中诱发肝癌。而不是采取这种人工的方式，Feng说，研究人员现在可以通过去除PTEN和SHP2酶产生更逼真的非酒精性脂肪性肝病和肝癌小鼠模型。
“肝癌比我们想象的要复杂得多。这些途径，当过度激活，刺激肿瘤的发展，但也抑制他们，“Feng说。”这就是为什么我们不能像过去一样急于下结论的原因。但现在，我们有一个很好的模型，模仿人类的致病过程，我们可以用于以找出导致肝脏疾病和癌症的机制，并寻找新的药物靶点。”
期刊参考：《CellReports》
来源：加利福尼亚大学-圣地亚哥分校
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