节目开头，我想和大家聊一聊我自己。我来自南京，医院心脏科干了7年，深感临床科研难以平衡，阅读筛选文献耗费大量精力，真的特别希望有人来替我做这些事儿。因此，我萌生了这个念头，办一个说给医生听的podcast，上下班路上30分钟，只聊最棒的临床研究。
许多好朋友问我，每天一期、工作量这么大，是不是有一个团队啊？我是一个人的团队，老公是外行、除了养家、还得义务帮我编辑音频。每天的节目介绍12篇文章，从选题选稿、搜索文献、翻译整理、录音校对，到发布宣传，都是我一个人，至少要花6-7个小时。以前当医生一周还能休息一天，现在全年无休。
家人问我，辞工作办节目、又挣不到钱，到底想干嘛？上周我妈还说，想办的节目也办了，差不多可以了，该去找工作了吧……我曾经算过，医生干一辈子30年的确能帮助很多人，但仍旧有限。现在有了这个节目和位医生听众，我人生的意义就扩大了倍。我觉得人生中能专注的、没有功利心的把一件事情做好，就够了……我想把JournalClub是高品质的、没有广告的、没有隐形商业活动的、不以盈利为目的，专注的把最顶尖临床研究递送给说汉语的医生。
我希望JournalClub成为浮躁社会的一股清流
目前我最大的苦恼是，个人社交能力有效导致江苏以外的听众很少，增长出现瓶颈。如果你认可节目的品质，那么恳请您花几分钟时间，把它分享推荐给江苏以外的朋友。如果你从这个公开、免费的节目中获益，那么也恳请您像我一样把知识无私的分享出去，提高中国医生的眼界。宣传的成功与否，完全仰赖于您的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去。在这里，我先提前说一句，谢谢您！
消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE73
FDA PD-1单抗用于晚期食管癌的二线治疗
NEJM 急性上消化道出血的内镜检查时机
JAMA 老年人服用益生菌可以减少抗生素使用吗？
Science 益生菌代谢产物能增强肿瘤免疫治疗疗效
CellReport 干细胞诱导分化成可移植的肝细胞和胆管细胞
帕博利珠单抗（pembrolizumab）
帕博利珠单抗（pembrolizumab）是年上市的抗PD-1单抗。目前药物适应症包括黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等。年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗晚期食管癌（二线方案）。
《53期消化肝胆星期三》节目中介绍了另一个靶向PD-1单抗纳武利尤单抗（nivolumab）作为晚期食管癌的二线治疗方案，感兴趣的朋友可以点击链接收听。
《KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗与化疗在晚期食管癌中的3期临床研究》JournalofClinicalOncology，年10月(1)
晚期食管癌患者在一线化疗后复发，预后差且治疗选择有限。这个非盲、III期研究中，纳入例晚期/转移性、食管鳞状细胞癌或腺癌患者，随机进入帕博利珠单抗组（mgq3w），或化疗组（研究者选择的紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。
随访至少16个月后，PD-L1联合阳性评分≥10的患者使用帕博利珠单抗延长了总生存期（9.3个月vs6.7个月，P=0.）。12个月，帕博利珠单抗治疗组和化疗组的总生存率为43%和20%（P=0.），严重不良事件发生率分别为18.2%和40.9%。
结论：对于PD-L1联合阳性评分≥10的晚期食管癌患者，帕博利珠单抗作为二线治疗能延长总生存期。
消化道出血
消化道出血是消化科常见的急重症。急性上消化道出血通常表现为呕血（呕吐血液或咖啡渣样物质）和/或黑便。最常见的原因包括：消化性溃疡、食管胃底静脉曲张和糜烂性食管炎。急性下消化道出血通常表现为便血，左半结肠出血往往为鲜红色，而右半结肠出血常为深色或褐红色、可能混有大便。
治疗原则：一般支持、液体复苏和输注血液制品、处理凝血障碍、管理抗凝药和抗血小板药物、内镜诊断和治疗是首选的初始检查。
《ABC评分系统：一种新的用于评估急性上下消化道出血死亡风险的评分系统》Gut，年7月(2)
ABC评分系统旨在用于预测上消化道出血或下消化道出血患者30日死亡率。该评分是根据3,例上消化道出血患者的数据设计出，并在4,例上消化道和2,例下消化道出血患者中得到了验证。ABC评分的确定方法如下：
（1）年龄：60～74岁患者为1分，≥75岁患者为2分；
（2）血液检查：尿素＞10mmol/L为1分，白蛋白＜30g/L为2分，肌酐水平～μmol/L为1分，肌酐水平＞μmol/L为2分；
（3）合并症：精神状态改变为2分，肝硬化为2分，扩散性恶性肿瘤为4分，美国麻醉医师学会ASA评分3分的话为1分，ASA评分≥4分的话为3分。
在ABC评分中，≤3分为低危，4～7分为中危，≥8分为高危。低、中、高危上消化道出血患者的30日死亡率分别为1.0%、7.0%和25.0%，低、中、高危的下消化道出血患者的30日死亡率分别为0.6%、6.3%和18.0%。
结论：在预测上消化道出血或下消化道出血患者的30日死亡率方面，ABC评分（年龄、血液检查、合并症）的表现优于包括AIMS65评分和Glasgow-Blatchford评分。
《HALT-IT研究：24小时高剂量注射氨甲环酸对急性胃肠出血患者死亡和血栓栓塞事件的影响》Lancet，年6月(3)
研究旨在评价氨甲环酸在胃肠道出血患者中的疗效。这项国际、多中心、随机、安慰剂对照试验中，纳入消化道出血的19人，随机24小时持续注射氨甲环酸（负荷剂量1g在10分钟内注射完毕，维持剂量3g持续泵入24小时）或生理盐水。
随机化后5天内，氨甲环酸组和安慰剂组分别有4%的患者死于消化道出血，动脉血栓栓塞事件（心肌梗死或卒中）在两组中的发生率相似（0.7%vs0.8%）。静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓或肺栓塞），氨甲环酸组高于安慰剂组（0·8%vs0·4%，风险比1.85）。
结论：氨甲环酸并没有减少胃肠道出血的死亡率。
《全地区性队列研究：新使用或长期使用低剂量阿司匹林使用者幽门螺杆菌治疗后胃肠道出血的发生率、时间趋势和住院风险》Gut，年3月(4)
阿司匹林使用者、根除幽门螺杆菌后，发生胃肠道出血的风险仍然不明确。这项给予基于全香港卫生数据库的研究，纳入以克拉霉素为基础的三联疗法治疗后的所有患者，根据阿司匹林使用情况分为了3个队列：例新使用者（根除幽门螺杆菌后开始使用），例长期使用者（根除幽门螺杆菌前开始使用和根除后恢复使用）和例未使用者。
在新使用者、长期使用者和未使用者中，经年龄和性别调整的、所有消化道出血住院发生率分别为10.4、7.2和4.6/0人年。上消化道出血、下消化道出血分别占全部出血的34.7%和45.3%。与长期使用者相比，新使用者罹患消化道出血的风险更高（风险比1.89），尤其是上消化道出血风险增加（风险比2.52），但下消化道没有观察到出血风险增加。
结论：新服用的患者比长期阿司匹林服用者罹患消化道出血的风险更高，特别是在最初的6个月。在根除幽门螺杆菌的阿司匹林使用者中，下消化道出血比上消化道出血更常见。
《随机对照研究：急性上消化道出血的内镜检查时机》NewEnglandJournalofMedicine，年4月(5)
目前建议急性上消化道出血患者在消化科会诊后24小时内接受内镜检查。但在24小时之前的更短时间范围内进行内镜检查的作用尚未明确。来自香港中文大学的研究人员为了评价紧急内镜检查可否改善进一步出血或死亡风险高的患者的结局，将有急性上消化道出血、且Glasgow-Blatchford评分≥12分的高危患者人，随机分组，6小时内紧急内镜检查组、和6～24小时早期内镜检查组。
30天内，紧急内镜检查组和早期内镜检查组的30日死亡率分别为8.9%和6.6%，出现进一步出血的比例分别为10.9%和7.8%，初次内镜检查中发现活动性出血或可见血管的溃疡的比例为66.4%和47.8%。
结论：高危急性上消化道出血患者中，6小时内紧急内镜检查没有进一步降低30日死亡率。
肠道菌群-益生菌
肠道菌群是一个巨大的生态系统，虽然是健康机体的一部分，但也能促进疾病发生。一般有4种方式改变肠道菌群：抗生素、益生菌、益生元和粪便菌群移植。
益生菌是对宿主有益的微生物，市场上销售的益生菌都来源于食物，比如发酵奶制品。常见的益生菌产品包括双歧杆菌、乳杆菌、布拉氏酵母菌、非致病性大肠埃希菌等。虽然数种益生菌制剂有望用于预防或治疗各种疾病，但大多数规模较小，益生菌制剂差异很大，方法学较局限，难以得出关于疗效的明确结论。
《随机对照研究：养老院居民使用益生菌对抗生素使用的影响》JAMA，年7月(6)
研究的目的是探讨服用益生菌（鼠李糖乳杆菌GG和乳酸双歧杆菌BB-12）是否能减少养老院居民的抗生素使用。研究招募了名≥65岁老年人，平均年龄85.3岁，随机给予益生菌和安慰剂1年。
其中62.9%的参与者完成了试验，累积抗生素使用天数在益生菌和安慰剂组分别为12.9天和12.0天（P=0.50），不良事件发生率相似。
结论：养老院居民使用益生菌没有显著减少抗生素的使用。这些发现不支持在这种情况下使用益生菌。
《双盲对照研究：热灭活双歧杆菌MIMBb75治疗肠易激综合征》LancetGastroenterologyHepatology，年7月(7)
双歧杆菌MIMBb75是少数被证明对肠易激综合征及其症状有效的益生菌菌株之一。灭活菌株在产品稳定性和安全性上比活菌更有优势，为验证灭活菌株对肠易激综合征的治疗作用，在为期8周的，多中心、双盲、安慰剂对照试验中，主要的复合终点是在治疗期间至少一半的时间腹痛改善达30%，肠易激综合征症状得到充分缓解。8周后，双歧杆菌治疗组34%，安慰剂组有19%达到主要复合终点，两者有统计学意义，最常见的不良事件是腹痛，发生率1%。
结论：这项研究表明灭活的双歧杆菌MIMBb75能显著缓解肠易激综合征及其症状，且这种作用是不依赖细胞活性的。
《NU-AGE研究：地中海饮食改变老年人的肠道菌群及整体健康状况》Gut，年7月(8)
衰老伴随着身体多种功能变得虚弱，虚弱的体质与肠道菌群的改变是同步的，在NU-AGE项目中，研究人员对对来自五个欧洲国家的名体健或体弱的受试者进行了为期1年的地中海饮食干预。
肠道菌群的多样性与多种和减少体质虚弱、改善认知功能的标记物呈正相关，与炎症标记物负相关，包括C反应蛋白和IL-17。地中海饮食组的肠道菌群变化，与短链/支链脂肪酸产量的增加有关，与次级胆汁酸、对甲酚、乙醇和二氧化碳的降低有关。菌群生态系统对地中海饮食干预有积极反应起了关键作用。
结论：该研究结果支持了通过改善饮食习惯来调节肠道菌群的可行性，有益于老年人的健康。
《美国胃肠病学会-胃肠疾病治疗中的益生菌用药指南》Gastroenterology，年8月(9)
益生菌被广泛用于各种胃肠疾病的治疗和预防。然而，益生菌产业基本上不受监管，其合理应用方面有很大不确定性。关键建议包括：
（1）为了帮助服用抗生素的患者预防艰难梭菌感染，可考虑使用布拉氏酵母菌。其他选择包括嗜酸乳杆菌CL和干酪乳杆菌LBC80R复方，或者嗜酸乳杆菌和德氏乳杆菌亚种保加利亚乳杆菌和两岐双岐杆菌复方。适于艰难梭菌感染发生风险＞15%的患者。证据等级：低
（2）不要在临床试验之外将益生菌作为抗生素治疗艰难梭菌感染的辅助用药。证据：暂缺
（3）不要在临床试验之外将益生菌用于治疗症状性克罗恩病或溃疡性结肠炎。证据：暂缺
（4）不要在临床试验之外将益生菌用于治疗症状性肠易激综合征。证据：暂缺
（5）用于治疗结肠袋炎时，可考虑包含以下8种菌株的复方制剂：副干酪乳杆菌亚种副干酪乳杆菌DSM、植物乳杆菌DSM、嗜酸乳杆菌DSM、德氏乳杆菌亚种保加利亚乳杆菌DSM、长双歧杆菌亚种长双歧杆菌DSM、短双歧杆菌DSM、长双歧杆菌亚种婴儿双歧杆菌DSM以及唾液链球菌亚种嗜热性链球菌DSM。证据等级：很低
（6）不要将益生菌用于治疗急性传染性胃肠炎的儿童。证据等级：中
（7）可使用乳杆菌和双歧杆菌复方预防37周的早产儿或低出生体重儿的坏死性小肠结肠炎。证据等级：中高
文章还介绍了益生菌的背景和历史，现有研究存在异质性的原因，以及目前的监管状况，并展望了益生菌疗法的未来。
内分泌科消化科
《前瞻性多中心病例对照研究：通过直接抗病毒治疗清除丙肝病毒后，2型糖尿病发生率下降》DiabetesObesityandMetabolism，年12月(10)
研究旨在探讨丙型肝炎病毒根除对2型糖尿病发病率的影响。这项前瞻性多中心病例对照研究，纳入例丙肝患者，其中42%为F0-F2期肝纤维化，58%为F3-F4期肝纤维化。这些患者约2/5未治疗，约3/5接受直接抗病毒药物治疗。
平均30个月随访后，对照组和治疗组2型糖尿病的绝对发病率分别为28/0人年和7/0人年（P=0.）。与对照组相比，丙肝病毒清除可使2型糖尿病患者相对风险降低81%（P=0.）。据计算，每治疗15例丙肝病毒被清除的患者，就减少1例2型糖尿病。在丙肝病毒清除前后，患者胰岛细胞功能改善、胰岛素敏感性增加。多变量分析显示，丙肝病毒清除与2型糖尿病风险降低独立相关。
结论：抗病毒药物清除丙肝病毒，可能是通过恢复丙肝病毒诱导的葡萄糖稳态改变来降低2型糖尿病的发生率。
益生菌代谢产物能增强肿瘤免疫治疗疗效
《基础研究：肠道菌群生成的肌苷可以调节免疫检查点阻断疗法的疗效》Science，年9月(11)
尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法可使某些实体瘤显著缩小，但对结肠癌通常无效。肠道微生物群可能调节ICB的效果，但机制不明。研究者利用结肠癌的小鼠模型证实了之前的研究结果，即双歧杆菌属可增强ICB的效果。ICB使肠道-血液屏障的通透性增加，因而双歧杆菌生成的肌苷的血液浓度升高，从而使得抗肿瘤T细胞通过特定受体发生系统性激活。之前的研究表明，在接受ICB治疗后达到缓解的结肠癌患者中，双歧杆菌增加至2～5倍，这一数据提示上述小鼠研究结果在人体疾病中的适用性。
结论：这项研究证实，肠道微生物群可影响ICB疗法的效果。这些研究结果还确定了ICB效果增强的潜在机制，尤其是细菌种类和分子介质，因此可能为改进结肠癌（及其他癌症）疗法指明方向。
干细胞诱导分化可移植的肝细胞、胆管细胞
《基础研究：从人内胚层干细胞中大规模生成功能性、可移植的肝细胞和胆管细胞》CellReport，年12月(12)
研究人员研制了一种大规模的悬浮系统，该系统使用人内胚层干细胞（hEnSCs）作为前体，来生成功能性和可移植肝细胞（E-heps）或胆管细胞（E-chos）。人内胚层干细胞来源的、肝细胞通过单细胞转录组分析，和与人胚胎干细胞来源的肝细胞、体外维持或扩增的肝细胞和成年细胞相比较。分析表明人内胚层干细胞来源的肝细胞模拟了肝细胞体内成长，而且肝细胞的异质性可以通过调节EGF和MAPK信号通路达到。功能学评估表明，干细胞来源的肝细胞和胆管细胞具有与成人相似的生理特征。而且，腹腔移植这些干细胞来源的肝细胞，能够挽救急性肝功能衰竭的大鼠。
结论：本研究为肝脏疾病的细胞治疗和体外应用奠定了基础。
参考文献
1. KojimaT,ShahMA,MuroK,FrancoisE,AdenisA,HsuCH,etal.RandomizedPhaseIIIKEYNOTE-StudyofPembrolizumabVersusChemotherapyinAdvancedEsophagealCancer.JClinOncol.;38(35):-48.
2. LaursenSB,OaklandK,LaineL,BieberV,MarmoR,Redondo-CerezoE,etal.ABCscore:anewriskscorethataccuratelypredictsmortalityinacuteupperandlowergastrointestinalbleeding:aninternationalmulticentrestudy.Gut..
3. CollaboratorsH-IT.Effectsofahigh-dose24-hinfusionoftranexamicacidondeathandthromboemboliceventsinpatientswithacutegastrointestinalbleeding(HALT-IT):aninternationalrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet.;():-36.
4. GuoCG,CheungKS,ZhangF,ChanEW,ChenL,WongIC,etal.Incidences,temporaltrendsandrisksofhospitalisationforgastrointestinalbleedinginneworchroniclow-doseaspirinusersaftertreatmentforHelicobacterpylori:aterritory-widecohortstudy.Gut.;69(3):-52.
5. LauJYW,YuY,TangRSY,ChanHCH,YipH-C,ChanSM,etal.TimingofEndoscopyforAcuteUpperGastrointestinalBleeding.NewEnglandJournalofMedicine.;(14):-.
6. ButlerCC,LauM,GillespieD,Owen-JonesE,LownM,WoottonM,etal.EffectofProbioticUseonAntibioticAdministrationAmongCareHomeResidents:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.;(1):47-56.
7. AndresenV,GschossmannJ,LayerP.Heat-inactivatedBifidobacteriumbifidumMIMBb75(SYN-HI-)inthetreatmentofirritablebowelsyndrome:amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlledclinicaltrial.LancetGastroenterolHepatol.;5(7):-66.
8. GhoshTS,RampelliS,JefferyIB,SantoroA,NetoM,CapriM,etal.Mediterraneandietinterventionaltersthegutmicrobiomeinolderpeoplereducingfrailtyandimprovinghealthstatus:theNU-AGE1-yeardietaryinterventionacrossfiveEuropeancountries.Gut.;69(7):-28.
9. SuGL,KoCW,BercikP,Falck-YtterY,SultanS,WeizmanAV,etal.AGAClinicalPracticeGuidelinesontheRoleofProbioticsintheManagementofGastrointestinalDisorders.Gastroenterology.;(2):-.
10. AdinolfiLE,PettaS,FracanzaniAL,NevolaR,CoppolaC,NarcisoV,etal.Reducedincidenceoftype2diabetesinpatientswithchronichepatitisCvirusinfectionclearedbydirect-actingantiviraltherapy:Aprospectivestudy.DiabetesObesMetab..
11. MagerLF,BurkhardR,PettN,CookeNCA,BrownK,RamayH,etal.Microbiome-derivedinosinemodulatesresponsetocheckpointinhibitorimmunotherapy.Science.;():-9.
12. FengS,WuJ,QiuWL,YangL,DengX,ZhouY,etal.Large-scaleGenerationofFunctionalandTransplantableHepatocytesandCholangiocytesfromHumanEndodermStemCells.CellRep.;33(10):.
Dr沈羽每天都有一点小收获??
转载请注明：http://www.twwak.com/jbzl/11547.html
