作者：南京医科大学鼓楼临床医学院消化科
徐明翠诸葛宇征
南京大医院消化科张 峰
肝纤维化是各种致病因子所致的损伤修复反应，慢性损伤因素的刺激，导致肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积。肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化发生过程的中心环节。各种损伤因素的刺激导致了HSC的活化，从而获得成纤维细胞表型，使HSC由储存维生素A的储脂细胞转分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有强大的增殖、收缩和纤维化发生的表型。HSC表型的转换使得ECM合成增加，促进了肝纤维化的进展。肝纤维化的演进需要特定信号通路及分子的参与，深入探讨肝纤维化发生发展过程中信号通路及分子的变化与HSC活化的关系，将为肝纤维化的治疗提供新策略。
1肝纤维化发展中起关键作用的信号通路1.1TGFβ-Smad信号通路 TGFβ超家族成员是一类具有旁分泌、自分泌作用的细胞因子，是目前研究最多的与器官纤维化发生、发展密切相关的细胞因子，同时也是肝脏中最强的促纤维化因子。TGFβ1与一个潜在相关肽结合时是其非活化的形式。一旦活化，TGFβ1通过与其同源受体结合促进Smad信号通路活化，导致了胶原的产生。TGFβ1可以诱导静止的HSC活化并促进其分泌ECM，进而促进肝纤维化。
1.2瘦素作用的信号通路 瘦素是一个重要的脂肪因子，它通过很多的信号通路促进了纤维化的发生。它能够促进HSC的纤维化发生反应以及增强金属蛋白酶组织抑制剂1的表达。瘦素通过与其受体结合，激活了胞质中酪氨酸蛋白激酶JAK，促进了转录激活因子的转录。瘦素发挥促纤维化作用，部分是通过抑制过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR）γ。PPARγ是一个抗纤维化的核受体，能够逆转HSC的活化、维持HSC的静息表型。噻唑烷类抗糖尿病药物是PPARγ的激动剂，在体外实验中它能够减少胶原的产生和HSC的活化，但是临床试验表明它没有明确的抗纤维化作用，进而限制了其在临床上的应用。同时，瘦素的共调解激素——脂联素在肥胖患者中下调，可能放大了瘦素促纤维化发生的活性。研究表明，脂联素在肝纤维化时表达下调，在肝脏毒性损伤时脂联素缺乏的小鼠其纤维化程度更严重。
1.3 结缔组织生长因子作用的信号通路在高血糖症、高胰岛素血症和酒精诱导的肝损伤情况下，结缔组织生长因子（CTGF）是HSC分泌的生长因子调节蛋白。CTGF是一个主要的纤维化发生信号，如果其由肝细胞产生，则能够通过TGFβ1依赖性信号活化；如果由HSC产生，则能够通过TGFβ1非依赖性信号活化。CTGF可能是纤维化严重程度的血清学标志物，有研究表明，它和HCV导致的肝纤维化有很强的相关性。
2趋化因子在肝纤维化发展中的作用趋化因子是一类具有化学趋化作用的小分子蛋白质，有调控炎症反应的功能。研究表明HSC能够分泌趋化因子，这些趋化因子又通过自分泌作用于HSC。HSC表达很多趋化因子的受体，包括CXC趋化因子受体（CXCR）3、CC趋化因子受体（CCR）5和CCR7。一般而言，在肝损伤时，HSC在趋化因子的作用下迁移到受损部位，其通过增殖和扩大炎症反应促进了纤维化的进展。最典型的是，趋化因子调节活化正常T淋巴细胞表达和分泌的因子作用于CCR5，激活了细胞内核因子-κB（NF-κB）信号，促进了HSC的迁移和增殖。在肝纤维化小鼠模型中，CCR1和CCR5缺乏小鼠肝纤维化程度和巨噬细胞的浸润程度都减轻。因此，单独或联合地看待每个趋化因子所发挥的作用，能够更好地理解它们在肝纤维化发展中的作用。
3神经内分泌因子的作用近来研究发现，化学递质和神经营养因子能够影响HSC促纤维发生的功能。在慢性肝损伤时，肝脏中的神经内分泌因子表达上调，同时HSC的受体表达量也增加，特别是调节大麻素信号的受体。活化的HSC是内源性大麻素样物质2-花生四烯酸甘油（2-AG）的主要来源之一，2-AG能够上调大麻素样受体（CB）1的表达。CB1受体的激活促进了肝纤维化的进展，而CB2受体的激活有抗纤维化及肝脏保护的作用。研究表明CB1受体还能够调节脂肪变，在丙型肝炎患者中，吸食大麻是肝脏脂肪变和纤维化的危险因素；外周型CB1受体拮抗剂的应用能够改善肝脏脂肪变的程度，这已在动物模型中被证实。现在，研究者们开始致力于研究CB1受体拮抗剂或CB2受体激动剂在肝纤维化模型中的作用。其他的神经递质或激素在肝纤维化的发生发展中也发挥着重要作用。阿片类物质作用的信号能够增加HSC的增殖和胶原的产生；5-羟色胺和PDGF协同能够促进肝纤维化进展；甲状腺激素通过增加p75神经营养蛋白受体表达从而增强HSC活化。这些分子的激动剂或拮抗剂已经在临床上广泛应用，深入探讨上述细胞内的信号转导通路，将为这些药物能否用于肝纤维化治疗提供理论依据。
4血管生成在肝纤维化发展中的作用血管生成是肝纤维化损伤修复反应的关键组成部分。在肝纤维化发展过程中，活化HSC的收缩作用导致了血管的再生和门静脉高压。HSC位于窦周隙中，这种位置分布使其有调节毛细血管阻力的作用，它们的收缩可以调节肝内血流。体内和体外研究都证实，在血管活性物质的作用下，HSC产生的收缩力量足够抵抗血窦的压力。一些血管活性物质特别是内皮素1，对HSC的收缩作用较强；而其他的血管活性物质，包括NO、CO，则能够使HSC松弛。在肝纤维化发展过程中，部分区域的血管紊乱造成了低氧的微环境，导致了新生血管的生成。低氧诱导因子1α主要介导低氧诱导的血管发生反应，并且还能够上调血管内皮生长因子（VEGF）和PDGF的表达。在低氧环境下，HSC被活化，并且通过VEGF和PDGF的信号作用于内皮细胞，从而在血管的生成中发挥作用。对以上病理机制的干预，将有利于应对肝纤维化进程中由肝脏血液循环改建和门静脉高压造成的并发症肝纤维化是多种病因多种信号转导途径及分子导致的病理结果。此外，氧化应激及免疫反应在肝纤维化中的作用也不容忽视，信号通路及分子机制的研究，有望为肝纤维化的治疗提供分子靶点依据。
5小结与展望综上所述，肝纤维化病理过程复杂，从静息HSC的活化、ECM的沉积以及肝纤维化的演进都涉及很多机制。对其中的任何一个过程进行干预都将对肝纤维化的逆转起着积极的作用。近年来还有其他的一些研究领域包括肠道菌群的作用、组织中厌氧促炎微环境的建立、纤维化进展中表观遗传学的修饰以及纤维化进展中疤痕组织所占的比例对肝纤维化所起的作用，都日渐成为肝纤维化研究的热门领域。另外，一些研究表明，HSC的衰老能够抑制肝纤维化。此外，对HSC的凋亡以及免疫清除机制的深入研究，都有可能成为肝纤维化治疗的新策略。
摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第9期年9月
相关阅读：
快速一览：慢乙肝纤维化的3种无创诊断方法
快速一览：肝纤维化进展及恢复的非侵入性测试
郑华国哪家白癜风能彻底治愈转载请注明：http://www.twwak.com/jbzl/1423.html
