本文原载于《中华医学杂志》年第32期
丙型肝炎病毒(HCV)是十分普遍的血液传播传染性疾病，据统计美国大约有1.0%～1.5%的感染率[1]。造血干细胞移植(HCT)目前广泛用于治疗血液系统疾病患者，据欧洲造血及骨髓移植组的一项前瞻性研究显示，6.0%的HCT受者筛查HCV-RNA阳性[2]。HCT受者HCV的诊断和治疗具有其独特之处，这部分患者有更高的肝脏疾病进展及病毒再复制风险，HCV诊断更困难，并且没有统一的指南规范治疗标准[3]。近十几年来，治疗HCV感染的方法主要是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的方案，但是研究表明在癌症和造血干细胞移植(HCT)患者中，该方案持续病毒学应答率(SVR)和耐受性差，并且由于近30%的HCT患者存在聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗禁忌证，因此该方案在HCT患者中的应用有很大限制[4]。近年来，由于新型直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagent，DAA)的相继出现，干扰素联合治疗方案正在逐渐被淘汰，改变了普通人群HCV感染的治疗模式。但是对于HCT供者和受者HCV感染的诊断和治疗，目前研究甚少。因此，本文对HCT供者和受者HCV感染的早期筛查和治疗进行了总结，为临床医生提供指导意见。
一、HCT供、受者HCV感染的筛查1．供者HCV筛查：
美国血液与骨髓移植学会(ASBMT)建议：在同种异体捐助者进行干细胞采集前30d内筛查HCV，检测HCV抗体和HCV核糖核酸(HCV-RNA)[5]。美国肝病学会(AASLD)/美国感染病学会(IDSA)指南规定：HCV抗体阳性而血清中未检测到HCV-RNA，表明过去曾经感染(现在已经自愈或治愈)、急性HCV感染的低病毒血症期或者假阳性的检测结果[6]。血清HCV-RNA阳性表明目前有活动性感染。如果病毒血症持续超过6个月，则认为是慢性感染且不可能自愈。
据研究，HCV-RNA阳性的HCT供者会%传播到HCV未感染的受者，当血清HCV-RNA水平低于正常值时传播的风险大幅降低[7]。但是，拟进行HCT的HCV感染患者，如果没有其他供体可选择，且没有时间对感染的供者进行治疗以减低采集物的HCV负荷量，HCV感染的造血细胞供给无HCV感染的受者并不是绝对禁忌。因为新的直接抗病毒药物DAA对大部分HCV感染的HCT患者可以提供一个病毒学治疗，可能阻止HCT后患者肝脏疾病进展。所以如果考虑到肿瘤的风险远远超过HCV感染的风险，可以选择HCV感染的供者。但是受者必须已经充分了解潜在的后果，包括感染不同基因型的HCV(如基因型3)或具有较高的病毒学治疗失败率的耐药变体病毒(如NS5A变体)。
2．受者HCV筛查：
美国食品药品管理局(FDA)虽然没有针对HCT受者HCV的检测建议，但是对HCV感染的HCT受者进行移植前检测，可以了解HCV感染的基线情况，并且可以鉴别移植后HCV治疗是否有效。因此仍建议对HCT受者的HCV进行筛查。一项前瞻性研究显示，来自15个欧洲移植中心的例同种异体HCT受者行HCV-RNA检测，发现11例病毒血症患者，其中有6例HCV抗体阴性[8]。另一项研究中，13%的HCV感染患者在HCT前检测HCV抗体阳性，而HCT后检测HCV抗体阴性[9]。因此HCT受者除了检测HCV抗体外，还需进行HCV-RNA检测。
二、HCV感染的HCT受者肝脏纤维化的评估据研究，感染HCV的HCT患者具有更高的早期肝硬化以及肝纤维化进展风险，因此评估肝纤维化阶段以及确定是否存在肝硬化至关重要。进展期肝纤维化(Metavir评分≥F3)或肝硬化(Metavir评分F4)的存在对能否进行HCT、预处理方案的选择、HCV治疗方案和肝细胞癌发生风险等有重大的影响[3]，评估肝纤维化阶段方法如下。
1．肝活组织检查：
慢性HCV感染患者，当合并肝纤维化或肝硬化时，肝活检组织病理学检查是肝纤维化诊断的金标准，其可指导后续疾病管理。然而，肝脏活检并不是一项完美的金标准，这与它取样的局限性有关，并且肝脏活检是一项有创检查，有发生并发症的风险。尤其是进行HCT的恶性血液病患者，可能存在特定的并发症风险，因此决定是否进行肝脏活检应经过仔细考虑风险和获益[10]。
2．肝纤维化血清生物学标志检测：
目前在慢性HCV感染的普通人群中建立的血清生物学标志物检测组合包括：FibroTest/FibroSure评分分析系统、Hepascore肝纤维化血清检测板、FibroSpectⅡ诊断模型和欧洲肝纤维化研究组检测组合。这些组合的指标包括转氨酶、血小板、血凝指标、γ-谷氨酰胺转移酶、总胆红素、结合珠蛋白、γ球蛋白等，可以精确区分明显纤维化(Metavir评分F2～F4)和轻度纤维化(Metavir评分F0或F1)[11]。但是由于HCT患者血细胞减少、持续的系统性炎症、药物相关的肝损伤和感染，导致血清学结果可能不可靠。临床上应该根据HCT患者实际情况分析血清学结果。
3．振动控制瞬时弹性成像技术(VCTE)：
FibroScan公司研发的VCTE技术于年4月被FDA批准。这项技术已经被AASLD批注为"为临床医师治疗肝病患者提供肝纤维化的评估"。VCTE可以快速、无创检查，具有良好的重复性，价格相对便宜，并能提供大面积的肝脏信息。最近一项美国多中心研究显示，VCTE对于显著纤维化(Metavir评分≥F2)的诊断，达到75.6%～80.8%的阳性预测值，55.0%～84.7%的阴性预测值。对于肝硬化的诊断，达到41.6%～60.4%的阳性预测值，95.6%～97.6%的阴性预测值[12]。对HCT患者进行的VCTE研究显示，在评估早期肝纤维化，特别是在排除肝硬化方面，VCTE是有价值的[13]。
三、HCT供、受者HCV感染的治疗时机1．HCV感染的供者捐献干细胞前的治疗：
多份病例报告报道，HCV感染供者在干细胞采集之前进行治疗，能够成功预防HCV传播给受者[14]。HCV-RNA阳性供者，如果使用DAA进行病毒清除可以降低HCV传播的风险，在干细胞采集之前应用DAA治疗4周，大多数供者将检测不到HCV-RNA[15]。供者一旦启动抗病毒治疗，应该完成整个疗程[6]。但是HCV治疗期间，不同时间点病毒传播风险的研究尚罕见报道。
2．患者HCT前、后HCV的治疗：
目前拟行HCT患者HCV感染的治疗缺乏研究数据，亦不清楚HCT前清除HCV能否改善移植的预后，能否减低HCT后发生致命性肝窦阻塞综合征、肝脏失代偿、胆汁淤积性肝纤维化或淋巴瘤复发的风险。目前HCT受者在免疫重建后应用DAA治疗取代了HCT前治疗的观念。虽然发表的有关DAA治疗HCT受者的数据有限，但是在肝移植患者免疫抑制治疗后接受DAA治疗有70%～96%的SVR率[16]。在10例HCT受者中的研究表明，应用无干扰素方案有较好的耐受性和有效性，有可能改善患者预后。在移植后6个月的随访期间，HCV感染的同种异体、自体HCT受者应用DAA治疗似乎是安全有效的[9]。因此目前提倡等待到移植后6个月，逐渐减少预防移植物抗宿主病(GVHD)的免疫抑制药物时，再进行HCV治疗，可能有更高的SVR，并减少药物间相互作用。移植后应立即治疗的3种HCV感染者包括：胆汁淤积性肝纤维化者、一般状况恶化的肝硬化者以及HCT后出现HCV相关的淋巴组织增殖性疾病者[17]。同样，HCT患者一旦开始HCV治疗，中断治疗会增加治疗失败的风险[4]。
3．HCT后长生存患者HCV感染的治疗：
HCV感染的HCT后长生存患者大约有1/3进展为终末期肝病或肝癌。因此，所有HCV感染的HCT后长生存患者均应该给予DAA治疗，不仅可以防止患者HCV的传播、延缓肝硬化的发展，同时可以减少长期慢性HCV感染的不良后果，如进展为肝癌、HCV的肝外表现及潜在的肝移植可能[18]。
四、DAA组合方案治疗HCT受者HCV感染DAA是一类针对各种HCV编码蛋白，对HCV复制具有抑制作用的口服靶向药物。DAA联合应用有可能治愈HCV感染患者，表现出良好的SVR率，同时，在多项Ⅲ期临床试验中均表现出良好的安全性[19,20,21]。根据年7月丙型肝炎基因型的治疗指南推荐，如感染HCV1a、1b、4基因型，推荐以下3种DAA组合方案之一：(1)每日1次的雷迪帕韦(ledipasvir)和索非布韦(sofosbuvir)组合(即复合治疗药物harvoni)。(2)每2日1次的翁比他韦(ombitasvir)、帕利瑞韦(paritaprevir)、利托那韦(ritonavir)和达拉他韦(dasabuvir)组合(即复合治疗药物viekirapak)联合或不联合利巴韦林。(3)每日1次的索非布韦和西米普韦(simeprevir)组合。具体应根据患者实际情况予以个体化治疗方案。如感染HCV2、3、5基因型，索非布韦联合根据体重优化剂量的利巴韦林方案疗效更佳。年美国FDA已批准索非布韦和达卡他韦(daclatasvir)联合治疗应用于HCV3基因型感染患者。
然而上述治疗方案的多是其他疾病患者所进行的临床试验或研究结果，DAA在治疗HCV感染的HCT受者的安全性及其疗效尚没有广泛的研究。DAA治疗HCV感染HCT受者的治疗方案选择及其治疗持续时间应依据患者前期应用DAA治疗HCV的相关经验、HCV基因型及肝脏纤维化的程度来决定。
五、HCT患者应用DAA、预处理和免疫抑制药物之间的相互作用目前DAA和其他药物间相互作用尚不十分清楚，然而可根据各种药物代谢的酶学反应进行推断。治疗丙型肝炎的药物(包括DAA)最主要的代谢途径为经CYP酶尤其是经CYP3A4亚型代谢，膜转运蛋白(包括P-糖蛋白、有机阴离子转运多肽、ATP结合盒亚家族成员G2)也参与药物间的相互作用，而CYP酶和膜转运蛋白均可被其他药物诱导产生或被抑制。
新型DAA药物包括NS3/NS4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂。NS3/NS4蛋白酶抑制剂包括帕利瑞韦、西米普韦、特拉匹韦和波普瑞韦，可通过蛋白酶裂解调控病毒复制的酶来抑制NS3。这些药物均经CYP3A4代谢途径代谢，同时受诱导剂(如苯妥英、利福平、卡马西平、苯巴比妥)及抑制剂(如伏立康唑和泊沙康唑)的影响。由于HCT受者常用的化疗药物和免疫抑制剂通常为CYP3A4作用的底物，因此蛋白酶抑制剂增加其血药浓度，这些药物包括环磷酰胺、环孢素、他克莫司、依托泊苷、西罗莫司等。NS5A抑制剂包括达卡他韦、雷迪帕韦和翁比他韦，它们通过抑制病毒RNA的复制和病毒粒子的组装抑制NS5A的合成，达卡他韦是通过CYP3A4途径代谢，雷迪帕韦和翁比他韦则是通过氧化途径代谢。聚合酶抑制剂索非布韦是经肾脏代谢的，而达拉他韦是经由CYP2C8(主要途径)、3A4和2D6途径代谢的。雷迪帕韦和索非布韦都是一种P-糖蛋白抑制剂，同时也是肠道P-糖蛋白代谢的底物，P-糖蛋白诱导剂(如贯叶连翘提取物圣约翰草、利福布丁、苯巴比妥)与之合用可降低其血药浓度和治疗效果[22]。
HCT后患者常用的免疫抑制剂包括环孢素、他克莫司、西罗莫司。经研究，由于环孢素可使西米普韦的浓度-时间曲线下面积(AUC)增加%，而西米普韦使环孢素的AUC增加19%，因此不推荐西米普韦和环孢素联合应用。而雷迪帕韦和索非布韦与环孢素、他克莫司没有明显相互作用，因此可以推荐联合应用[23,24,25]。特拉匹韦使环孢素和他克莫司平均生物利用度分别增加约4倍和70倍[26]，使环孢素的平均半衰期从12h延长至42.1h，使他克莫司的平均半衰期从40.7h延长至h。波普瑞韦使环孢素和他克莫司的平均生物利用度分别增加3倍和17倍[27]。在肝移植患者中的研究表明，应用特拉匹韦或波普瑞韦，与干扰素和利巴韦林联合治疗HCV，他克莫司剂量需减少75%、环孢素剂量减少约35%[28]。西罗莫司与DAA联合应用时是否影响其血药浓度目前尚不清楚，然而某些肝移植方面的个案报道建议减少90%的西罗莫司用量[29]。
六、DAA的不良反应、HCT预处理不良反应和GVHD的鉴别以往由于临床医生顾虑到干扰素联合利巴韦林治疗方案可能加重GVHD、贫血、中性粒细胞减少，因此对同种异体HCT患者不愿应用此方案。然而，一个大数据研究显示，异基因HCT后应用干扰素联合或不联合利巴韦林治疗HCV，GVHD效应并没有明显加重，同时，HCT后进行HCV治疗可减少严重肝脏并发症发生的风险[2]。第一批批准用于HCV1基因型治疗的DAA药物如特拉匹韦和波普瑞韦均会产生不良反应，与GVHD症状(如皮疹)及预处理不良反应(如贫血)不易区分。然而，新的治疗HCV1基因型的有效且不良反应更少的药物逐渐出现。西米普韦是最近批准应用的抗HCV蛋白酶抑制剂，它可导致轻度的高胆红素血症，虽然高胆红素血症易与GVHD混淆，然而，此药物所致高胆红素血症一般为暂时性的[30]。在血液系统疾病及HCT患者中进一步的相关HCV治疗药物研究及临床经验总结，对于临床预测HCT患者症状的病因诊断至关重要。
七、结语HCT供受者进行移植前均建议检测HCV抗体和HCV-RNA进行HCV筛查。当没有其他供体选择且没有时间对HCV感染的供者进行治疗时，HCV感染的造血细胞供给无HCV感染的受者并不是绝对禁忌。由于感染HCV的HCT患者具有更高的肝纤维化进展风险，因此应用肝活组织检查、血清生物学标志检测和VCTE评估肝纤维化阶段非常重要。目前提倡患者等待到移植后6个月，逐渐减少预防GVHD的免疫抑制药物时，再进行HCV治疗，会有更高的SVR，并且能够减少药物间相互作用。相比干扰素联合利巴韦林的方案，DAA具有更高的SVR率和更好的安全性，因此目前越来越多的DAA被应用，但是临床仍需注意其与预处理和免疫抑制药物之间的相互作用，根据药效动力学调整药物剂量，密切监测HCV治疗药物不良反应，并与其他药物不良反应和GVHD认真鉴别。
参考文献（略）
（收稿日期：-03-10）
（本文编辑：赵景辉）
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