对失代尝期肝硬化319方也有良好的综合疗效①显著提高患者血清白蛋白、降低γ-球蛋白含量②有效地改善患者血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸比值的异常③显著地降低患者增高的血清lm和ha含量④提高cd+3、cd+4数目与cd+4/cd+8比值,nk细胞活性及补体c3含量,降低血清igg及igm含量同时能调节内分泌激素的异常变化(15)
1979年韩氏等以10%四氯化碳橄榄油溶液腹腔注射制备大鼠肝硬化模型,采用强肝软坚汤治疗,以自体肝活检的方法进行了长达三年之久的实验研究概括其组织学的特征,首先是变性、坏死的肝细胞部位的再生,随之汇管区间质细胞的怎样治疗肝纤维化浸润逐渐消退,包绕假小叶的结缔组织逐渐变窄,变细,疏松,曲屈,进而离断,消失;分割肝小叶的新生胶原先被吸收,汇管区和血管周围缺乏细胞成分的老胶原则吸收较慢分割肝小叶的结缔组织吸收后,两侧新生的肝细胞相互靠近并融合衔接,从而显露出肝小叶的原有轮廓最后结缔组织大部分吸收,仅是在汇管区或血管周围尚留有很细的纤维残端肝细胞完全恢复正常,细胞索排列比较规整经长时间治疗后,肝硬化固有的形态学特征已消失而对照组动物在停止注射四氯化碳一年后虽有一定程度的恢复,但以后又有恶化倾向,直至二年半后仍呈现出肝硬化的病理特征(10)
(1)强肝软坚汤 由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成
3、有效肝纤维化扫描仪中药复方
(1)桃仁:是一味历史悠久的活血破瘀药物,早在《神农本草经》中已有主治“瘀血血闭,癥瘕邪气”的记载, 80年代初,我们立足于中医对肝纤维化相关病证"癥积"的认识,"邪在肝,则两胁中痛,行善掣,时脚肿,恶血在内"(《灵枢·五邪》)"积之所成,正气不足而后邪气居之"(《医宗必读》)针对"血瘀"与"正虚"这两个关键因素,应用虫草菌丝合桃仁提取物扶正化瘀抗血吸虫病肝纤维化通过随机双盲对照,治疗前后的腹腔镜下肝大体、肝活检病理组织学观察,胶原代谢[肝组织胶原酶活性、血清mao活性、p-ⅲ-p、α2-巨球蛋白含量,尿羟脯氨酸(hydroxyprolin,hyp)排泄量等]、常规肝功能等实验指标证实桃仁提取物合虫草菌丝可有血吸虫性肝纤维化效地促进肝纤维化逆转,改善门脉高压,调整机体异常的免疫状态家兔血吸虫病肝纤维化的实验治疗结果表明桃仁提取物合虫草菌丝的抗肝纤维化效果优于其中任何一单味药物,其主要作用机理在于提高肝组织胶原酶活性,促进纤维化肝脏肝内胶原的降解(17,18)
美国zern教授向与会者透露了一个可能令我国肝病研究者感兴趣的新闻:美国一年用于治疗肝病的植物药总价值达27亿美元这位教授对中药成分甘草甜素推崇备至,称其为“完美的药物”该药治疗慢性肝炎的机理在于能减少纤维化动物i型胶原含量、抑制培养细胞i、iii型前胶原mrna的表达甘草甜素的另一个可能的作用机理在于诱导产生干扰素的免疫调节活性的作用而甘草甜素的制剂“强力宁”、“肝利欣”已肝纤维化医院哪家广泛用于慢性肝炎的治疗,但其抗肝纤维化临床效果尚未被确认鉴于肝纤维化的治疗学一时难以突破,研究的重点将集中于基础研究,以期从逐渐明了的肝纤维化形成机理中寻找突破口,研制新的药物和治法 (2)
北京友谊医院用此方的颗粒冲剂治疗慢性乙型肝炎伴肝纤维化患者,坚持服药半年以上的49例患者治疗后症状改善率67%,血清p-ⅲ-p及lm含量较治疗前显著下降;alt活性的复常率达73%,有33%的患者门静脉管径缩小,脾肿大的回缩率为52%服药6个月的12例患者治疗前后二次肝活检的结果表明,复方能能明显减轻肝纤维化的程度,与其肝组织炎症改善同步(11);体内外实验均表明该方能抑制胶原基因的转录(12)
纤维化是机体对炎症所致组织损伤的自我修复反应,其形成与发展是极其复中度肝纤维化杂的过程,主要表现为肝内持续的炎症反应导致细胞及其间质的生态平衡失调与ecm的代谢异常而多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用是具有多成分特点的中药复方抗肝纤维化特色,具有明显的优势与广阔的应用前景,今后应进步加强临床多中心、随机双盲对照试验及中药复方的配伍研究
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目前认为,肝脏慢性损伤过程中ecm累积所形成的肝纤维化是可逆的,肝硬化则是难以逆转的(3)但值得注意的是,血色病、空-结肠吻合术引起的肝硬化以及家族性肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化在去除病因或手术纠正后可使肝硬化逆转;酒精性肝硬化在长达十年之久戒酒后,肝脏可恢复到接近正常(8,9) 连续服用抗癌剂uft四年而出现腹水、食道静脉曲张的肝纤维化患者在肝纤维化指标终止给药后腹水迅速消失,血清p-ⅲ-p、7s胶原与透明质酸(hyaluronic acid,ha)含量显著下降,icg排泄试验及食道静脉曲张均显著改善(8)提示某些肝硬化也存在逆转的可能性
近年来,抗肝纤维化治疗有了一些进展,如多聚不饱和卵磷脂和前列腺素已在临床评价中(5);υ干扰素试用于慢性肝病的治疗可抑制纤维化的进程(6),但疗效并不理想α干扰素治疗慢性丙型肝炎三年随访表明,显效、有效及无效病例与其血清p-ⅲ-p、7s胶原含量下降成正比;显效病例的肝纤维化改善率达70%,有效及无效病例基本无变化,对照病例不但未见改善,且有40%的病例恶化目前认为药物作用可能与其抑制tgfβ1的生成有关,显示有效的病因治疗可以在一定程度上抑制肝纤维如何治肝纤维化化的进展,促使肝组织纤维化的逆转(7)
根据肝纤维化的病理,对照中医学中的有关论述,结合近年的研究成果,可以认为,肝纤维化与中医的“癥积”有一定的类同之处同样,中医对癥积病机的认识也是多方面的,但就其本质而言,则以血瘀痰结为主王玉润认为,血吸虫病肝纤维化是“由于蛊毒的长期损害,导致经隧阻塞,血瘀气滞,血不养肝”而关幼波氏则指出,肝硬化是由于气虚血滞,以致瘀血滞流,着而不去,凝血与痰湿蕴结阻滞血络则成痞块(肝脾肿大),进而凝缩坚硬,推之不移;若脉道受阻则络脉怒张,青筋暴露临床上对慢性肝炎患者活检肝组织的病理学观察表明肝内纤维结缔组织增生是临床血瘀证患者的主要病理特征之一
(2)复方861合剂(黄芪、丹参、鸡血藤等10味药血吸虫病肝纤维化物组成)
4、单味中药及其单体成分
近10多年来,中医药抗肝纤维化治疗研究取得较大进展,如扶正化瘀319胶囊、复方861冲剂、复方鳖甲软肝片以及中药有效组分等,慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗前后二次肝活检的结果表明,能明显减轻肝纤维化,肝纤维化的逆转率达30%～71%中药复方抗肝纤维化的作用机制是多方面的,如1)抑制纤维增生刺激因子,如脂质过氧化物、tgfβ1的生成;2)抑制肝内ecm主要生成细胞hsc的活化与增殖,拮抗血小板衍生生长因子bb(pdgf-bb)的促hsc增殖反应,抑制hsc的ecm生成,ⅰ型胶原mrna及蛋白的表达;3) 抑制肝kupffer细胞(kc)旁分泌(pdgf 、vegf及活性型tgfβ1的生成)和hsc自分泌激活hsc的途径而干预治肝纤维化的中药肝纤维化的形成及发展;4) 抗肝窦毛细血管化,促进肝窦毛细血管化的逆转5)抗肝损伤、保护肝细胞,促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化;6)不同性质的中药在抗肝纤维化中的作用有着明显的差异,与注重以胶原代谢为主的相关过程(包括纤维增生刺激因子),寻找阻断关键靶位点的有效方法相比,中药复方的优势重在体现中医治疗思维方式指导下的综合作用
腹腔镜下见到治疗后肝表面纤维束减少,炎性粘连消退;活检肝组织的肝细胞变性、坏死减轻;12例炎症分级治疗后有5例显著减轻,5例无明显改变,2例略有加重;纤维化分期有7例治疗后减轻(较治疗前降低3期的1例,2期4例,1期2例),4例无变化,1例加重;治疗后肝组织纤维化的逆转率(治疗后较治疗前降低1期以上)为58.3%治疗后肝窦周围ⅰ型胶肝纤维化费用原和lm减少,ⅳ型胶原增多(肝窦组织结构向正常方向回复),大部分样本的ⅰ、ⅲ、ⅳ型胶原在汇管区和纤维间隔的表达减少或消失表明该方对慢性乙型肝炎、尤其在抗肝纤维化方面有良好的疗效(14)
仅从现代生物医学的研究结果来看,迄今抗肝纤维化的临床治疗方法尚未有突破,作用于肝纤维化形成不同环节的新药或新的治疗方法,只在动物实验中有些进展美国肝病研究学会举办的“肝纤维化的机理和治疗”基础研究专题讨论会(2000年6月)的信息提示,肝纤维化的形成机理相当复杂,人们远未了解透彻有关肝纤维化的治疗报告几乎都处在实验探索阶段,无一成功应用于临床如可抑制hsc转化为肌成纤维细胞及抑制i、iii型胶原的合成的组蛋白脱乙酰酶抑制物trichost血吸虫肝纤维化atin a,可溶性tgfbii型受体拮抗剂,融合于人igg的tgfb ii型受体的拮抗剂,用腺病毒递送mtr以恢复端粒酶活性和端粒的功能,以pdgf受体为目标的新的蛋白激酶抑制物indolinones可选择性抑制pdgf受体激酶活性把人的mmp-1 cdna包装进不会增殖的腺病毒(ad5mmp-1)内的转基因(ad5mmp-1)疗法等
(6)大黄×虫丸 临床上作为对照用药的研究结果表明,该药对慢性乙型肝炎确有一定的治疗效果不但能有效地改善肝功能,降低血清alt活性,对纤维化血清学指标也有较好的复常效果,对血清timp1含量增高的复常率达到100%,显著优于上述的扶正化瘀方,这不但提示该药在促进纤维降解方面可能具有特殊的意义,肝纤维化做什么检查同时预示破瘀药与纤维降解之间可能具有一定的内在联系,这从该药对已成型的牛血清白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化的逆转作用优于疏肝理脾片的实验结果中也得到部分说明(13,16)
与其病机相对应,活血化瘀与行水化痰乃是肝纤维化的基本治则(1)活血化瘀 姜春华氏认为:“肝硬化以血瘀为先,治疗应以活血化瘀为主,使肝脏血行畅通,瘀血化除,瘀化则血行更畅,血行则瘀无所留,由此而肝气亦得畅通而无所窒碍”近年来,通过对活血化瘀法所进行广泛而较深入的研究结果表明,活血化瘀对结缔组织有明显的作用,认为可以将结缔组织增生与变性作为与瘀血有关的内容之一来研究较多的资料表明,活血化瘀法可抑制结缔组织的异常增生,促进增生的结缔组织的吸收与分解(2)行水肝纤维化的防治化痰 《千金方》坚癥积聚篇中共载复方方剂19首,其中配有化痰药竟达14首,占73.7%,并用行水逐水药的有11首,57.9%,仅从这一点可以看出,行水化痰药在症积,或更明确地说在肝纤维化等结缔组织增生性病变中的重要地位同时部分实验已证明,行水化痰药对实验性结缔组织增生性病变具有较好的防治作用(3)扶正纠偏 扶正补益药在抗肝纤维化的研究中也有着重要的意义这是因为痰、瘀的发生、发展以及去除均与正气的强弱密切相关,《活法机要》中已明确指出:“壮人无积,虚人则有之”肝实质细胞损伤及机体免疫机能的变化在肝纤维化的发生发展中起着要的作用,而扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能,同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢,与活血化瘀同用可取肝纤维化能治疗吗得相得益彰之效
现代生物医学在抗肝纤维化治疗的研究思路方面只着眼于发病环节上的某一点,看来是影响疗效的主要原因之一
我国自70年代中期开始,陆续进行了中医药防治肝硬化及抗肝纤维化的研究,由复方─单味到有效成分,从肝大体、光镜病理、电镜超微结构到生化学分析,不断深入发展
二、中医药抗肝纤维化治疗
(5)疏肝理脾片 由柴胡、党参、白术、茯苓、枳实、青皮、当归、白芍、砂仁、湘曲、茜草、白茅根、鳖甲、地龙、甘草等15味药物组成临床上用此药(8～10片/次,一日三次)治疗慢活肝148例,以大黄蛰虫丸(8～10片/次,一日三次)治疗的52例作为对照;三个月为一疗程观察组的临床有效率为93.2%,对照组为73.1%;患者治疗前的血清甘胆酸、pcⅲ及透明质酸含量均显著增高,肝纤维化与肝硬化区别两组治疗后都明显下降,观察组的下降值显著大于对照组;观察组此三项指标的复常率分别为82.5%、88.1%与78.6%,对照组分别为25.4%、75.0%和71.4%;两组治疗后的肝门静脉直径及脾脏厚度较治疗前均明显缩小,观察组门静脉直径的缩小较对照组显著表明疏肝理脾片对慢乙肝具有良好的治疗效果及一定的抑制其肝纤维化的作用(16)
肝脏慢性损伤过程中细胞外基质(ecm)累积所形成的肝纤维化通过有效的治疗是可以逆转的,一旦形成肝硬化便难以逆转肝纤维化的有效治疗主要包括针对原发病的病因治疗,抗炎症治疗及抑制肝内ecm生成、促进ecm的降解等近10年来,肝纤维化的研究在分子生物学和细胞内信号转导领域又有了飞速的发展国外研究的重点集中于基础研究,以期从逐渐了的肝纤维化肝纤维化可以治好吗形成机理中寻找突破口,研制新的药物和治法
(2)丹参:早在50 ...(全文约58424字) 显示全文...
名老中医的长期临床经验认为,中医药治疗肝硬化有其显著的特色优势,值得进一步深入研究与推广应用如姜春华常用下瘀血汤(大黄、桃仁、×虫)加味;王玉润的经验方为丹参、桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地;关幼波老中医的常用方药是黄芪、女贞子、生地、白芍、当归、丹参、红花、泽兰、郁金、王不留行;刘树农的临床经验是采用黄芪、沙参、麦冬、生地、碧玉散、丹参、参三七、制没药、泽兰、泽泻、制大黄、生牡蛎等组方加减;俞长荣的经验是西洋参、参三七、鸡内金组成小复方;朱良春有复肝丸:其药物组成为紫河车、红参、地鳖虫、炮山甲片、参三七、片姜黄怎么样治疗肝纤维化、郁金、鸡内金
1、纤维化的中医病机与治则
根据慢性肝炎气阴(肝、脾、肾)两虚、血瘀阻络、湿热疫毒内留的中医基本病机,基于以往的研究,采用活血化瘀、益精补虚治法,以丹参、桃仁、虫草菌丝、松黄等组成扶正化瘀复方(即复方319胶囊,下称319方)临床观察结果显示,该方能显著地改善慢性乙型肝炎患者的临床症状,降低血清alt活性及总胆红质含量,提高血清白蛋白含量及白/ 球蛋白比值,患者治疗前的血清mao活性、timp1、p-ⅲ-p、ⅳ型胶原、ha及lm含量等纤维化血清学指标均显著增高,经药物治疗后均显著下降(13)
进而用该方法治疗肝炎后肝硬化也得到较好的效果能显著提高患者血清白蛋白含量,减轻门脉高压(增宽门静脉管径及肿大的脾脏均显著缩小);肝纤维化做什么检查降低异常增高的血清mao活性、p-ⅲ-p及血浆hyp含量;改善异常的免疫状态(提高细胞免疫,降低增高的血清igg与iga含量)及临床症状治疗前后腹腔镜下活检肝组织的观察结果表明,治疗后肝脏表面纤维沉积减少,色泽由晦暗转为红润,质地变软,镰状韧带水肿消失,网膜血管曲张程度减轻;肝组织纤维间隔内ⅰ、ⅲ型胶原,层粘连蛋白(laminine,lm)及纤维连接蛋白(fibronectine,fn)较治疗前明显减少,hsc由活化状态转为静止态,肝脏血窦的毛细血管化也有所改善(19,20,21)此后,上海医科大学耳鼻喉科医院将桃仁提取物用于巩膜下小梁切除术后,发现该药具有抑制炎症细胞及纤维母细胞增生的作用(20);北京、上海等地也陆续报道虫草治肝纤维化的方法菌丝确有良好的保肝、抗肝纤维化的效果(23,24)
(4)复方鳖甲软肝片(解放军302医院)以软坚散结、化瘀解毒、益气养阴为治法,由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成已以ⅲ类中药新药投放市场其ⅱ期临床试验观察组服用复方鳖甲软肝片每次4片(每片含生药0.85g),每日3次;以中药“和络舒肝胶囊”为对照药,每次5粒(每粒含生药0.93g),每日3次;疗程为6个月治疗前后作2次肝组织活检者观察组有52例,对照组29例;治疗后与治疗前比较,肝组织学改善率观察组为71.14%,对照组为27.59%
一、肝纤维化治疗的研究概况
(3)扶正化瘀319方(肝平胶囊)
2、老中医经验:
肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节,在在对其原发疾病(如我国最常见的慢性乙型肝炎肝纤维化有什么症状表现) 尚无有效病因治疗方法的情况下,减缓或阻止肝纤维化进程是一相当重要的治疗对策,而发扬祖国医学的优势则大有可为 (1)继细胞因子成为肝纤维化研究的“热门”后,近10年来,肝纤维化的研究在分子生物学和细胞内信号传递领域又有了飞速的发展鉴于肝纤维化的治疗学一时难以突破,国外将研究的重点集中于基础研究,以期从逐渐明了的肝纤维化形成机理中寻找突破口,研制新的药物和治法(2)
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