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作者：荷叶
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LncRNA是继microRNA之后生命/医学研究领域的又一研究热点领域，无论是基金申请，学术报告还是文章发表，到处是lncRNA的身影。今天荷叶和大家分享天津医科大学洪伟教授课题组在《NatureCommunication》上发表的一篇关于lncRNA与肝纤维化的文章，学习一下他们的研究套路。
文章解析
第一步，建立肝纤维化模型，进行lncRNA芯片筛选，获得纤维化过程中一组差异的lncRNA，实时定量PCR验证芯片结果。
第二步，发现肝纤维化进展过程中肝星型细胞lnc-LFAR1表达升高。Lnc-LFAR1尽管在肝细胞，HSCs和Kupffer都有表达，但是在各类型细胞中的表达趋势不一样，HSCs上调，肝细胞下调。
第三步，lnc-LFAR1与肝纤维化是密切相关的：通过RNA测序发现lnc-LFAR1调控HSCs细胞外基质相关基因的表达。
第四步，发现敲低lnc-LFAR1降低小鼠肝纤维化。
第五步，研究了lnc-LFAR1的表达调控，发现Smad2/3作用于lnc-LFAR1启动子。
第六步，lnc-LFAR1影响肝纤维化的作用机理研究。作者发现其主要通过影响HSCs的TGFβ信号和Notch信号来调控纤维化的进展。Lnc-LFAR1是TGFβ信号和Notch信号之间的又一桥梁。
荷叶点评
1、文章对lnc-LFAR1的研究较全面，从lnc-LFAR1表达，到功能研究，到上游分子，再到下游通路。文章遗憾的地方是没有找到与小鼠lnc-LFAR1相对应的人源lncRNA，因此没有在临床样本上验证。
2、为什么lnc-LFAR1在肝细胞中表达下调，而HSCs上调呢？表达调控的机制有什么不同呢？
3、肝巨噬细胞也有lnc-LFAR1的表达，而肝巨噬细胞在肝纤维化中也发挥重要作用，lnc-LFAR1在该细胞中的变化趋势是怎么样的呢？
4、文章中体外细胞实验主要在HSCs上进行研究，但是在体内验证时敲低lnc-LFAR1没有组织细胞特异性。要是有HSCs特异性敲除lnc-LFAR1的敲除小鼠就更好。
5、lnc-LFAR1是通过怎样的机制调控Notch信号的活化？作者倾向于转录水平调控，荷叶觉得还需细致研究。
6、不仅lnc-LFAR1，作者还筛选了许多其他差异表达的lncRNA，它们在肝纤维化中又起什么作用呢？这些也是值得研究的，期待他们课题组的进一步研究成果。
参考文献：
ZhangK,HanX,ZhangZ,ZhengL,HuZ,YaoQ,CuiH,ShuG,SiM,LiC,ShiZ,ChenT,HanY,ChangY,YaoZ,HanT,HongW.Theliver-enrichedlnc-LFAR1promotesliverfibrosisbyactivatingTGFβandNotchpathways.NatCommun.Jul26;8(1):.doi:10./s---4.
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