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近期，国家重点研发计划干细胞及转化研究重点专项(YFA)取得重大进展。年8月30日国际转化医学顶级期刊Science子刊《ScienceTranslationalMedicine》发表了医院/生物治疗国家重点实验室丁楅森和曹中炜教授在靶向体内微环境协同干细胞移植治疗促进纤维化肺和肝再生方面的重要研究。
据统计，全世界范围内近三分之一疾病致残和致死的原因是器官纤维化。其病理变化表现为病变组织内结缔组织增多（过度结疤）和实质细胞减少。目前认为，实质性干细胞移植是再生医学领域避免纤维化，促进组织再生的有效手段。为此，全世界的科学家开展了广泛的干细胞移植研究。然而纤维化的肺和肝中的微环境往往会抑制组织内源或移植的实质干细胞的活力及增殖。因此，干细胞无法高效的功能性植入病变组织成为干细胞移植治疗的瓶颈。在这种情况下，就需要通过改变纤维化器官的局部微环境从而增强干细胞移植的效率和所移植干细胞的体内活力。因此组织微环境在器官再生和纤维化过程中的调控机理研究对基于干细胞治疗的再生医学有较强的指导作用。
哺乳动物的肝、肺在急性损伤或手术切除一部分组织后，往往能够重新生长功能性组织。然而这一类似于再生的能力在病变的肺和肝中往往被抑制，导致不可逆的纤维化和肺和肝功能的丧失。丁楅森和曹中炜课题组的一系列前期工作显示：在肺和肝再生过程中，覆盖血管腔的内皮细胞可以分泌“促再生”和“抗纤维化”的旁分泌因子，形成“促再生和抗纤维化的血管微环境”，从而调控肺和肝实质前体细胞的增殖与活力并且促进再生（下图1）。因此，探寻有效靶向微环境的手段和调控血管微环境系统中的关键分子，诱发促再生的微环境，可能为提升干细胞在纤维化器官的功能植入提供必要的理论和实验依据。
图1
这篇《ScienceTranslationalMedicine》的研究利用血管特异性基因敲除鼠和一系列小鼠肺和肝的再生和修复模型发现血管分泌的hepatocytegrowthfactor(HGF)和血管周成纤维细胞的NADPHOxidase4(NOX4)是决定血管和血管周围环境促进再生还是导致纤维化的关键分子。为此，采用内皮细胞特异性表达系统过表达HGF并合给予NOX4抑制剂,GKT，在肝和肺中建立了促再生并防止纤维化的血管和血管周微环境（下图2）。此外，研究人员又植入功能性肺上皮前体细胞和肝细胞，形成双管齐下的再生医疗策略，促进了纤维化肝和肺功能的恢复。更为重要的是，这一策略同样增强了人源的肺上皮前体细胞和肝细胞在免疫缺陷小鼠器官中的功能性植入，并在相关的纤维化模型中同样发挥了促再生的作用，说明了这一手段未来在纤维化病人的治疗潜力和转化医学价值。
图2
这是科学家们首次利用双重靶向手段改变血管和血管周微环境，并协同干细胞移植从而促进纤维化肺和肝的再生。该研究不仅证明了双重靶向血管和血管周微环境在重建促再生的体内微环境独特的优势，而且对未来更深入地开展其他器官的无纤维化修复也有指导意义。
该研究得到了国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项等项目的支持。
人物
简介
丁楅森
长江学者特聘教授，医院/生物治疗国家重点实验室特聘研究员。国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项青年项目负责人。于南京大学化学系和美国宾夕法尼亚大学医学院药理系获得学士和博士学位。其后在美国霍华德休斯医学研究所/康奈尔医学院做博士后研究。年以tenuretrack助理教授在康奈尔大学开展独立研究。主要研究方向为肺和肝等器官的再生与修复。在血管和血液微环境对肺和肝再生和修复调控领域做出了开创性贡献。研究成果首次揭示了血液和血管细胞共同形成“引导性微环境”（Hematopoietic-VascularNiche）调控器官再生和纤维化的平衡。以通讯/共同通讯作者在Nature，NatureMedicine，CancerCell,NatureCellBiology,ScienceTranslationalMedicine发表研究论文6篇。以第一作者在Cell,Nature,Circulation,Blood,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalMedicine发表多篇研究论文。并应邀以共同通讯作者在Nature发表血管微环境旁分泌因子(Angiocrine)的综述文章。
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医院/生物治疗国家重点实验室
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人物
简介
曹中炜
青年千人计划学者，国家优秀青年科学基金获得者，医院/生物治疗国家重点实验室特聘研究员。国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项青年项目骨干。于南京大学生物化学系获得学士和硕士学位，博士毕业于美国加州大学戴维斯分校分子生物学系。于美国斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所做博士后研究。主要研究方向为肿瘤干细胞以及成纤维细胞与血管微环境之间的相互作用。研究成果首次揭示了血管系统作为引导性微环境（VascularNiche）对肿瘤干细胞和组织纤维化的调控作用。以第一作者/通讯作者（含共同第一和共同通讯）在Nature,NatureMedicine,CancerCell（2篇）,ScienceTranslationalMedicine,MolecularCellBiology,CancerResearch发表多篇论文。
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医院/生物治疗国家重点实验室
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供稿：医院
编辑：潘子奇
审核：卢姗
美编：潘荣新
中国生物技术发展中心
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