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经典重读乙型肝炎病毒母婴传播阻断的临

声明：本文原载于《中华围产医学杂志》年第8期-页。转载请注明出处，违者本刊将依法追责。

乙型肝炎病毒母婴传播阻断的临床进展

李小毛

作者单位:广州,医院妇产科

　　我国是乙型肝炎(简称乙肝)病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染的高发区,约8%的人群是慢性HBV携带者,高达50%的慢性HBV感染者是经母婴传播造成的[1]。感染时年龄越小,成为慢性携带者的概率越高,因此母婴传播阻断对慢性乙肝的控制有重要意义。HBV母婴传播可分为妊娠期、分娩期与哺乳期,或是宫内、产时、产后不同时段。本文从保护易感者、控制传染源和切断传播途径等3个方面讨论HBV母婴传播阻断中临床医生值得　　对乙肝病毒表面抗原(hepatitisBvirussurfaceantigen,HBsAg)阳性母亲分娩的新生儿进行乙肝疫苗接种(重组酵母乙肝疫苗10μg或中国仓鼠卵母细胞乙肝疫苗20μg)可以有效地阻断HBV母婴传播。首次接种在出生24h内,第2次在满1月龄时,第3次为满6月龄时,也就是俗称的“0、1、6方案”,这一方案使乙肝病毒e抗原(hepatitisBviruseantigen,HBeAg)阳性的母亲分娩的婴儿HBV感染率从86%~96%降至12%~14%,使HBeAg阴性母亲分娩的婴儿的HBV感染率从10%~12%降至3%~4%[2]。

　　在配合乙肝疫苗“0、1、6方案”主动免疫的基础上,新生儿出生24h内(最好在出生12h内,也可在出生后12h内与1月龄时分2次注射)尽早在接种乙肝疫苗的身体不同部位进行乙肝免疫球蛋白(hepatitisBimmunoglobulin,HBIG)被动免疫,剂量一般为IU,主被动联合免疫方案可以进一步降低新生儿HBV感染风险,有效预防HBsAg和HBeAg双阳性孕妇的HBV产时母婴传播,其有效率可达90%以上[2]。

　　目前,新生儿采用乙肝疫苗和HBIG主被动联合免疫对阻断HBV母婴传播的效果已得到临床医生广泛认同。

二、控制传染源

　　HBV母婴传播的传染源为HBV感染的孕妇或者哺乳期产妇。目前控制传染源最有效的方法是防止育龄妇女感染HBV;已感染HBV的育龄妇女与孕产妇应接受抗病毒药物治疗,使HBeAg阴转或使HBVDNA水平降低,从而达到阻断HBV母婴传播的目的。

1.妊娠前准备:育龄女性进行婚前医学检查时应常规检测HBV标志物。若无抗体保护者应常规进行乙肝疫苗接种,以防止女性在妊娠期感染HBV,达到减少HBV母婴传播传染源的目的。

　　HBV感染的育龄女性在妊娠前应评估病情的严重程度、妊娠前是否需要抗病毒治疗以及抗病毒药物的选择。如果无活动性肝炎或肝硬化,可以考虑先妊娠;如果肝脏活检或其他检查发现肝脏活动性炎症和纤维化,宜先进行抗病毒等治疗,待病情得到控制后再考虑妊娠。

　　妊娠前抗病毒治疗建议首选干扰素,因干扰素临床病毒血清转换即HBeAg转阴率高达33%[3],疗程一般为48周,停药半年就可以考虑妊娠。口服抗病毒药物一般需要长期服用,建议选用替诺福韦(Tenofovir),该药物属于B类药物,可在妊娠期使用,而且抗耐药性强[4]。

2.妊娠时初次诊断HBV感染孕妇的评估:妊娠后产前检查发现的慢性HBV感染孕妇,如果仅有轻微的肝炎活动,常规的护肝、支持和对症处理多能控制病情,抗病毒治疗可以延迟到妊娠晚期或分娩后。妊娠前无症状的HBV感染孕妇很少在妊娠早期出现相关的严重并发症。如果HBV负荷量高(HBVDNA水平拷贝/ml),在妊娠中晚期也可口服B类抗病毒药物。

3.妊娠早期的抗病毒治疗策略:当正在进行抗病毒治疗的女性发现意外妊娠时,将面临妊娠期间继续抗病毒治疗、立刻停药或是终止妊娠的选择困境。妊娠早期继续抗病毒治疗存在将胎儿暴露于药物的致畸风险;如果中止抗病毒药物治疗,可能导致有较严重肝纤维化的孕妇肝功能失代偿。

　　目前美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)尚未批准在妊娠期应用抗病毒药物。关于妊娠期使用抗病毒药物的安全性资料主要有2个来源,即妊娠期抗逆转录病毒登记(AntiretroviralPregnancyRegistry,APR)和抗逆转录病毒治疗发展部(DevelopmentofAntiretroviralTherapyStudy,DART)。APR收录的资料主要是人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染的患者,截至年1月只有例感染HBV的孕妇资料,其中2.7%的活产儿有出生缺陷,与美国疾病预防与控制中心(CentersforDiseaseControlandPrevention,CDC)出生缺陷监测报告的2.72%的出生缺陷率相近[5]。妊娠早期和妊娠中晚期暴露于抗病毒药物的胎儿出生缺陷率相近,分别为2.7%和2.5%。拉米夫定和替诺福韦在妊娠早期使用的报告最多,替比夫定和恩替卡韦分别只有5例和12例妊娠早期暴露的案例,未有出生缺陷的报道[6]。APR有其局限性,包括随访时间短和仅记录出生时明确的缺陷,远期的发育异常,如心血管和神经缺陷就有可能被遗漏。DART是有关HIV-1感染患者持续6年抗逆转录病毒治疗的多中心随机对照研究,报告了抗逆转录病毒治疗为3%的出生缺陷率,与CDC出生缺陷监测报告的2.72%相近[5]。

　　病情需要继续抗病毒治疗时,应考虑换用妊娠期相对安全的药物。可供选择的有B类的替诺福韦、替比夫定(Telbivudine)以及C类的拉米夫定(Lamivudine)。拉米夫定应用于妊娠期的抗病毒治疗已有相对多的报告,其安全性已被临床证实,但因动物试验发现其对胎兔有致畸性,故将其归为C类药物。被FDA归为B类的替诺福韦的相关临床研究比拉米夫定少,但是替诺福韦具有一个明显的特性,即很高的抗耐药性,目前为止尚未发现相关耐药株。替比夫定是另一种B类药物,容易产生耐药,应用于妊娠的相关数据极少,最近有文献报道了替比夫定阻断HBV母婴传播的有效性[7]。因此,当正在进行抗病毒治疗的女性发现妊娠时,若应用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦,在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意的情况下,治疗可以继续。

　　考虑到药物对胎儿的安全性,相对换药而言,部分患者更愿意接受妊娠早期中止抗病毒治疗。中止抗病毒治疗风险的报道妊娠期资料较少,数据主要来自非妊娠的静止期肝纤维化患者。在一些早期研究中,对因为试验结束而中止治疗的患者在随访中发现HBVDNA反弹升高;若是伴有严重肝纤维化或肝硬化的患者停药,则可能导致肝功能失代偿。对于一些出于对胎儿药物安全性顾虑而停止抗病毒药物治疗的HBV感染孕妇应该严密监测肝功能。

4.妊娠晚期的抗病毒治疗:妊娠晚期抗病毒治疗可以有效减少HIV和单纯疱疹病毒的母婴传播,然而妊娠晚期使用替诺福韦降低病毒量、阻断HBV母婴传播的研究尚未见相关报道。国内外报道HBV感染孕妇在妊娠晚期使用拉米夫定可以有效降低HBV母婴传播,但是,由于各家报道使用抗病毒治疗时HBVDNA水平不一致、婴儿感染HBV的诊断标准不一致和随访时间不同等,目前国内外学者尚未达成统一意见[8]。

5.妊娠晚期使用HBIG的问题:既往国内报道认为,妊娠晚期使用HBIG能有效阻断HBV宫内传播[9-10]。分析相关研究报告发现存在一些问题,包括:样本量较小,HBIG的使用方法不同,婴儿主被动联合免疫措施不同;宫内感染诊断标准不统一,有的是产后即刻抽取新生儿脐带血或是新生儿外周血HBsAg阳性和/或HBeAg阳性和/或HBVDNA阳性,有的是新生儿出生时从其外周静脉血HBV血清标志物(HBVmarker,HBV-M)持续阳性至少3个月。HBsAg阳性孕妇妊娠晚期肌内注射HBIG阻断HBV宫内感染的效果备受

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