PIC第二届药物研发热点技术与平台论坛组委会有幸邀请到杭州筹图科技有限公司HistoIndexPteLtd集团联合创始人兼首席科学官（CSO）戴其尚博士就NASH新药开发进程、动物模型、临床诊断、疾病进展、药物疗效等内容以采访形式进行分享。
戴其尚
杭州筹图科技有限公司HistoIndexPteLtd
集团联合创始人兼首席科学官（CSO）
戴其尚博士，集团联合创始人，现任首席科学官（CSO），负责产品的战略开发和与全球临床关键意见领袖（KOL）的研究合作。他于年联合创办了HistoIndexPteLtd（杭州筹图科技有限公司母公司），在新加坡和欧洲完成了基于AI的非染色数字病理系统的原型设计和制造，并成功地在新加坡、美国、中国大陆和中国台湾铺开产品的销售及相关服务。他与全球临床KOL合作建立起多中心的临床试验，并成功协调他们在新加坡开展临床验证，目前该技术平台已经在NASH临床前的多个动物模型和多个II、III期临床试验上展开了深入研究和算法验证，已经参与完成近五十家国际国内知名药企、大型CRO公司和科研机构主办的相关试验。此外，戴博士还建立了全球首个用于慢性肝肾疾病纤维化疾病研究的无染色成像数据库并在亚欧多个国家实施应用。
他于年取得新西兰奥克兰大学物理学博士，后作为研究员在美国匹兹堡大学医学中心(UPMC)开发利用光纤和激光的医学影像系统，成立公司前他在新加坡最大的科技研究局A*STAR负责多个项目的研发及商业转化。戴博士也是全球肝脏病理学家联盟--Laennec学会中唯一的数字病理专家。
Q：奥贝胆酸(OCA)作为全球首个递交治疗NASH上市申请的药物，在年6月遭美国食品药品监督管理局(FDA)拒批，GENFIT公司的elafibranor的Ⅲ期临床失败，吉利德公司也宣布其selonsertib的Ⅲ期临床失败，AlbireoPharma公司宣布其elobixibat进行的Ⅱ期临床试验失败。NASH新药开发似乎前途未卜，您怎么看待NASH新药开发的进程？
目前人们对NASH疾病的发病机制尚未完全明确，经过研究发现，NASH实际上是一种病因和发病机制复杂的代谢性疾病，它的致病机制不会像病毒性疾病那样单一且可控，因此治疗路径和手段也不会完全统一且容易针对，所以给NASH新药的研发也带来了巨大挑战。疾病的异质性、治疗终点的选择、以及药效评估方式等等多种因素都给NASH新药的研发增加了更大的难度。
但对于NASH新药研发来说，首先市场需求是非常明确的，它基本上已经变为刚需药且市场规模巨大，在这个前提下，更多NASH新药研发的方式等待人们解锁，现在有很多新的针对性药物，以及一些联合用药的研究也正在进行中。简单来讲，我觉得NASH新药研发的脚步是不会停的，并且会有一个持续向好的发展前景。
Q：新药研发成功的一个关键点在于选择正确的动物模型。NASH动物模型众多，但目前还没有任何模型能够完全模拟NASH的病理特征、机制和发病历史。那贵公司的仪器可以对不同的动物模型进行检测吗？这些检测结果对于模型的建模效果又是如何评价的？动物试验结果是否能转化成临床效果？
我们公司的技术是可以对不同动物模型进行检测，目前我们已经在市面上常用的多个动物模型上为客户提供了服务，如MCD；STAM；TAA；CDAHFD；Ldlr-/-Leiden；ob/ob（Gubra）；DIAMOND；CCL4；HFD+CCL4和人源化的小鼠、大鼠模型，乃至兔子、NHP猴子模型。
在动物实验中往往会有建模周期较短，病理体征不够明显，病理评分系统的局限性以及外界的干扰等因素，导致最终的评价结果不够公正客观，一些不够明显的病理特征变化细节不能被记录下来。我们公司的Genesis?数字病理检测仪器是世界上第一个全定量、全自动、无染色的双光子成像系统，利用二次谐波（SHG）和双光子激发荧光（TPE）技术，运用纯物理的原理对未经染色的病理组织样本（白片）进行扫描并采集图像，再结合自主研发的人工智能（AI）图像分析应用程序--HistoHepa?，对疾病进展进行客观评价，我们最大程度地还原动物模型NASH的病理特征变化，即使是疾病进展初期的纤维化等病理特征不够明显的情况我们的技术也可以检测和量化，生成客观可重复的数据，从而帮助研发人员了解动物模型的建模成功与否以及药效的客观情况。
动物实验成功与否一方面取决于动物模型本身的可转化性，另一方面取决于检测手段的可靠性，我们平台可以保证提供客观可重复的精密量化数据。目前已经参与多家药企、CRO公司和科研机构的动物实验，大多都取得了不错的进展，有些试验药物已经成功的进入到临床试验阶段，像国内外在NASH新药开发当中进展到II期及以上大概1/3-1/2的临床试验我们都在参与。我们也欢迎更多动物模型供应商与我们联系合作，共同为药物研发者提供一整套具有高转化价值的临床前试验平台。目前已有国际Top大药厂将我们的技术作为他们内部NASH动物模型研发平台的最主要病理评价手段。
Q：纤维化和肝硬化是NASH最重要的诊断目标。血清诊断主要有ELFpanel、FibroTest等。而Genfit发表的NIS4，纳入了miR-34a-5p等比较新颖的RNA指标，提高了灵敏度且不需考虑性别、年龄和体重等其他因素。常见的纤维化影像技术包括FibroScan、pSWE(ARFI)、2D–3DSWE和MRE等。这些技术都可以较为准确地判断纤维化程度和肝脏硬度，那贵公司对比这些技术，有何特别的优势？
从临床诊断角度来说，您提到的这些技术都可以间接、辅助地去推断疾病的进展情况，但其敏感度和特异度仍不足，如果要真正判断疾病是否为NASH还是需要基于组织学的评价才行。
从NASH新药研发的角度看，以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创模型等可以作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估试验时使用，为后续临床试验提供指导。在临床试验进展至IIb期及以后多个主要国家的指南中组织学评价结果是监管部门最终可以接受和认可的也就是我们常说的“金标准”。
我们的技术平台就是以病理样本评估为基础的，通过对组织内细胞和细胞外基质的功能和形态分析，可生成定量客观、高度准确及可重复使用的量化数据，提供组织学信息的定量和无偏差评分，从而弥补传统病理评价的不足。此外，我们还可以通过仅仅一张无染色的样本去判断纤维化、脂肪变性、气球样变性和炎症四个NASH主要指标的数量以及他们之间存在的相互位置共定位信息等，简单说，就是可以用最真实完整的数据给临床前试验及临床试验提供更客观、全量化的试验数据为研究疾病发病机制，药物的作用机制和药效反应等提供支持。
Q：对于NASH来说，NASH进展个体差异非常大，NASH纤维化进展一级平均时间是7年，但有的病人可能只需要几个月。药物干预最好针对快速进展的病人，一方面治疗意义大，另一方面药物的成功率也更高。然而，NASH快速发展的机制目前还不清楚，那贵公司对于NASH的疾病进展评估提供哪些数据支持？
通常我们说NASH的基本病理改变包括肝细胞脂肪变、气球样变、肝内炎症和纤维化。将这4个病理特征综合一起打分，综合评分后再建立评估标准，但其中每个指标占比情况无法判别清楚，至今NASH的药物治疗研究主要聚焦于由NAFLD活动性评分（NAS）所定义的脂肪性肝炎的改善。除了改善NAS评分外，NASH组织学消退的证据也被认为是大多数NASH临床试验中的一个重要的基本终点。如上面提到的，我们的技术通过镭射的原始光子，利用二次谐波（SHG）和双光子激发荧光（TPE）的技术对未染色NASH病理组织进行扫描，采集得到NASH病理图像，通过图像量化分析软件HistoHepa?，建立了一系列连续、定量评价NASH肝脏病理的方法，与病理评分相对应：提取纤维化（Fibrosis）脂肪变性（Steatosis）炎症（Inflammation）和气球样变性（Ballooning）的大量特征参数，再通过参数选择、数据训练过程后，建立qFIBS模型，得到纤维化(F)、炎症(I)、气球样变性(B)和脂肪变性(S)的单一评价指标，再通过分析大量历史样本和对应病患的临床进展速度及其终点事件，最终为NASH的疾病发展评估提供更有力的支持。
Q：目前组织学确诊NASH与疾病自然史之间的相关性尚缺乏临床研究数据支持，所以无法判断哪些NASH人群真正具有疾病进展风险，也就无法区分药物的治疗效果。
贵司的产品是否能解决这一痛点？同时能否详细说说具体的辅助依据?
我们公司的技术可以解决这一痛点。
在临床研究阶段，通过和我们平台的合作可以客观描述受试样本疾病进展的阶段，并且能够量化治疗效果的任何微小改善，提供区别于传统病理评分的连续、客观、可重复的数据。比如我们在和Madrigal合作的试验中，可以看到相较于传统病理，我们可以更明确地看到MGL-这款药物针对纤维化方面的统计学意义上的显著性变化（传统病理受评分体系影响，无法精确描述细微变化），并且可以看到它对纤维化3期病患的治疗效果最好。因而让药厂更明确试验药物的针对性患者群体，也可以在精准数据的指导下调整后续临床试验的受试人群，提高试验成功率。
新加坡HistoIndex杭州筹图科技有限公司集团CTO中国COO滕霄博士即将出席9月2-3日在上海举办的PIC第二届药物研发热点技术与平台论坛，并在现场针对“无染色成像和人工智能技术在NASH新药开发中的应用”这一话题进行深度分享。
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