·论著·
通过数据挖掘鉴定非酒精性脂肪性肝炎及相关纤维化的新型非侵入性诊断标
王婷译，郑素军审校
（KeitoYoshimura,etal;IdentificationofNovelNoninvasiveMarkersforDiagnosingNonalcoholicSteatohepatitisandRelatedFibrosisbyDataMining.Hepatology.(2):-）
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的早期诊断和治疗非常重要，可以预防严重的并发症，例如肝硬化（LC）或肝细胞癌（HCC）。然而，目前NASH的诊断方法是侵入性的，因为它们依赖于肝活检，使早期诊断困难。本研究中，我们提出了新型非侵入性的标记物用于诊断NASH和NASH相关的纤维化。本研究共纳入了日本例非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，收集血液样品，并定量检测血清中个生物分子。通过集群和路径分析，我们鉴别出伴随NASH疾病进展发生的生物事件相关的生物分子模块。这些模块作为诊断的变量，证实NASH诊断标记物与两个生物事件相关：肝脂肪变性的保护性应答和肝炎引起的固有免疫应答。而与NASH相关纤维化标记物有关的生物事件是：对肝细胞损伤的免疫应答。为了探索用于NASH和NASH相关纤维化的诊断标记物，从每个生物分子模块中选择特异性生物分子。前期的标记物是通过平均四个生物分子的水平获得，而后来的标记物是通过平均两个生物分子的水平获得。两种标记物均达到了受试者工作特征曲线下面积接近0.9的诊断准确性，并且后者在纳入62个患者的前瞻性独立研究中表现出相同的准确性。结论：我们发现了用于诊断NASH和NASH相关纤维化的高度准确性标记物（即分别为FM-NASH指数和FM纤维化指数）。这些标记物可以用作肝活检的替代诊断工具。
前言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与糖尿病和肥胖密切相关的主要肝病。NAFLD的病理学范围从单纯性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者被认为与肝硬化，门静脉高压，肝衰竭或肝细胞癌（HCC）一样严重。因此对NASH患者早期诊断和治疗以预防严重并发症是非常重要的。然而，目前NASH的诊断方法依赖于侵入性的肝活检，因而使早期诊断很困难。这驱使我们开发新型非侵入性标记物用于诊断NASH。
目前已经报道了很多用于诊断NASH的非侵入性标记物，这些标记物大多数被设计用于NAFL-NASH的病理诊断，其中仅有三种标记物通过前瞻性验证研究证实具有可靠的诊断准确性，这三种标记物是NASH检测，NASH诊断试验和NAFIC评分。通常，诊断标记物的准确性可以以区分患者和健康人的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUROC）来表示。因此，三个现有标记用于试验/验证数据集的AUROC分别为0.69/0.80，0.91/0.70和0.85/0.78。
这些标记作为NASH的病理学发现是通过结合了疾病进展中每一个阶段的代表性因子开发的，即脂肪变性，肝炎（炎性浸润），肝细胞损伤（变性和坏死）和肝纤维化。这种病理学方法具有基于训练数据探索许多生物分子中最佳组合的明显优点。该优点使得可以开发对不同患者组中训练数据和等效准确性具有低依赖性的标记物。也就是说，这些标记具有对于验证数据的高度可推广性。事实上，使用具有高度可推广性的NAFIC分数，研究证实训练和验证数据之间的AUROC的差异仅为0.07（0.85/0.78）。
另一方面，NAFLD相关的纤维化评分、BARD和FIB-4指数是众所周知的纤维化标记物，用来区别晚期纤维化和无或轻度纤维化。然而，这些标记物在诊断轻度或晚期纤维化的准确性未在大多前瞻性研究中得到验证。因此，期待能有更准确、AUROC更好的标记物来替代肝活检。
本研究中，我们验证了非侵入性标记在NAFL-NASH和NASH相关肝纤维化诊断中的用途。我们定量测定了来自例NAFLD患者血清样品中的个生物分子，探索了在NAFL-NASH和NASH相关肝纤维化诊断中具有最佳判别能力的标记物。此外我们采用了基于NASH中生物学事件的方法，替代了病理学发现。这种方法中生物学事件与所谓的“细胞功能”同义，且通过特定的生物学途径注释。为了实现这种方法，我们使用了“因子模块”这一概念，其中多个密切相关的生物分子被认为是一组。也就是说，一个因子模块等同于疾病进展过程中发生的生物事件之一。一个特定的因子模块或一个因子模块的组合可以成为一个基于病理学发现方法的替代框架。
材料和方法
患者我们招募了年7月至年6月第一个周在日本Saiseikai医院诊断为NAFLD的患者，共例。为了验证标记物，我们预先招募了年7月第二周开始至年4月在同一中心诊断为NAFLD的独立一组患者，共62例。患者均没有因病毒感染、自身免疫紊乱或药物治疗引起的其他肝脏疾病，且每日的酒精摄入量20g。所有患者均进行了肝活检，NAFL/NASH的病理学诊断均由肝病病理学家（OkanoueT）根据Matteoni分级做出。这项研究是根据赫尔辛基宣言的伦理准则进行的，并且在肝活检之前获得所有患者的知情同意。
临床检查
例患者进行了项检查。患者的临床检查包括6项身体测量（性别，年龄，身高，体重，体重指数和腹围）、14项常规生化化验（白蛋白、丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、空腹血糖、铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、糖化血红蛋白、胰岛素、血小板、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯和尿酸）以及4种并发疾病（糖尿病、高血脂症、高血压和HCC）的诊断。身体测量和伴随疾病的诊断在肝活检之前进行。除上述标准临床检查外，用患者血样样品进行了种非常规化验项目的测定，主要是蛋白质。其中种蛋白由MyriadRBM（Austin，TX）提供的多重免疫测定服务进行定量测量，人类发现MAP+由MyriadRBM（Austin，TX）提供。剩余5种生物分子，即透明质酸（HA），细胞角蛋白18片段M30（CK-18），前胶原-3N末端肽，Mac-2结合蛋白和可溶性CD14，被认为是NASH的诊断性标记物，使用基于酶联免疫吸附测定（ELISA）的定量测定试剂盒进行测定。14种常规的生化项目和种非常规的生化项目共计种生物分子。
进行常规化验和生物分子定量研究的血清样品均于肝活检前或后3个月内获得，除了3例样本在6个月左右，离他们的肝活检时间大约天、天和天。值得强调的是，其中90%以上肝活检是1个月内获得的（见表1，略）。这些测量项目中有10项存在缺失值，其中9个项目中患者缺失值小于10%，剩余IV型胶原7S中患者的缺失值约20％。
数据分析
用于识别NASH中生物事件的“因子模块”概念满足以下三个条件：
属于因子模块的测量项目彼此具有良好的相关性；
属于因子模块的测量项目与生物调节相互关系，并且调节网络反映了NAFL-NASH疾病进展的一个阶段；
不同因子模块之间存在低相关性。
首先，我们通过分析临床数据来确定满足上述条件的那些因子模块，然后识别最佳因子模块或最佳组合作为判别公式，其能准确地将NASH与NAFL区分开。在这种情况下，构成因子模块的所有因子的简单算术平均值被认为是因子模块的整体行为。最后，每个因子模块中能够代入判别公式的一些代表性因子可作为NAFL-NASH新型诊断标记物。一个NASH相关的肝纤维化标记物也通过同样的方法被提出。除了生物调节的鉴定外，这些程序使用统计软件R（版本3.1;RFoundationforStatisticalComputing，Vienna，Austria）进行。关于每个步骤的细节描述如下：
数据处理
为了计算NASH和测量项目之间的相关性，所有分类数据都转换为数值数据。二分类变量，如NASH的组织学诊断、性别、高脂血症、高血压和HCC，如可以转换为1/0。糖尿病作为三分类变量转化为1/0.5/0，这取决于糖尿病是否存在、存在边缘型糖尿病或者不存在糖尿病。此外，为了在因子模块中平均因子，在使用标准S形函数转换为Z分数之后，将所有测量标准化为0至1的范围。
选取有效的诊断因子
在确定因子模块之前，从所有测量项目中选取与NAFL到NASH的疾病进展相关的有效因子。通过“state_by_measurement”（测量项目值对NAFL-NASH的判别能力）和“measurement_by_state”（NAFL和NASH之间测量值分布的显着差异）这两个指标来评价每个测量项目和疾病进展之间的相关性。两个指标都采用标准化ΔGini指数作为衡量标准。进一步细节在补充方法1中描述（略）。然后计算两个指标中每一个所有测量项目的平均ΔGini值。选取具有比两个指标平均值更高ΔGini值的测量项目作为与NAFL-NASH疾病进展相关的有效因子。这种双向评估可以严格评估每个测量项目和疾病进展之间的关系。
识别因子模块
在上述有效因子中，具有强相关性的一组多因子被识别为“因子模块”。标准化ΔGini指数，通过使用另一个因子值来分离因子的分布，被用于选取作为两个因子之间关系指数的因子模块。计算两个有效因子所有组合的双向ΔGini指数，并将社区选取方法应用于所有有效因子和双向ΔGini指数组成的网络。“社区”被认为是因子模块。社区选取方法的操作细节见补充方法2（略）。
因子模块的生物标注
假设提取的因子模块能够反映与NAFL到NASH的疾病进展相关的某些生物事件，我们根据生物学途径的知识数据库注释这些因子模块。这些注释使用由Elsevier提供的PathwayStudio（版本9.0;年6月15日发布的MammalianResNet10.0版）进行，其是通过从大量学术文章中文本挖掘提取的途径信息组成的商业数据库。为每个因子模块注释了三种类型的生物信息。一个是构成因子模块的因子对之间的调节关系，另外两个类型是病理学结果和细胞过程共有因子分别构成的因子模块。这些过程的细节在补充方法3中描述（略）。
基于模块的诊断公式的开发
因为选取的因子模块是独立的，并且各自反映与NAFL到NASH的疾病进展相关的某些生物事件，所以选择因子模块的组合有望成为NAFL-NASH的良好诊断标记物。因此，我们将构成因子模块的所有因子标准化的分数平均值定义为表示因子模块整体行为的分数。为了预处理该平均数的计算，在转换为Z分数之后使用标准S形函数应用因子的原始测量值。如果NASH患者平均值低于NAFL患者平均值，则将该值乘以-1。使用下式（等式（1））获得由N个因子组成的因子模块（M）的平均得分（ΔM）。
其中mi是因子i的测量值，mi是研究患者中mi的向量。miNASH和miNAFL分别是NASH和NAFL中mi的载体。在每个患者中，计算因子模块的平均值而不考虑缺失值。NAFL-NASH的诊断公式被确定为多因素模型在多重逻辑回归分析中的组合。此外，为了使NAFL的存在与NASH的存在的概率一致，NAFL患者中的得分在先验概率加权2.2倍后被回归（=91/41）。
代表性因子诊断公式的准确性
为了识别因子模块的代表性因子，根据Pearson相关系数计算因子模块平均分数与构成因子模块的一个或两个因子平均分数之间的相关性。当R平方值大于0.7时列出因子单体和因子对。然后基于因子模块代表性能力的强弱从该列表中选择代表性因子。最后，将根据代表性因子计算的标准化分数平均值代入已有的诊断公式，并计算其用于NAFL-NASH诊断的AUROC。根据标准化得分数的平均值，还能使用来自上述AUROC计算中使用的ROC曲线Youden’s指数计算灵敏度和特异性。
结果
患者疾病进展统计
患者的身体状况及合并症统计见表1（略）。个生物分子统计学资料见补充表1（略）。例NAFLD患者中，91例病例诊断为NASH（Matteoni3或4型），41例诊断为NAFL（Matteoni1或2型）。所有Matteoni4型患者均伴有肝纤维化。几种Matteoni类型中患者身体重量指数的平均值均30，表明极端肥胖患者中没有不成比例的体重分布。除糖尿病外，四种类型的并发疾病与NASH疾病进展没有密切相关的趋势。糖尿病患者的比例在具有Matteoni3型患者中特别高。
诊断的有效因子
首先，我们计算两种类型的指标（标准化ΔGini指数），即“measurement_by_state”和“state_by_measurement”。在NAFL和NASH患者中，这些标准化ΔGini指数的平均值在“measurement_by_state”和“state_by_measurement”分别为0.和0.。共选取了70个测量项目（约26%）作为与NAFL-NASH疾病进展相关的有效因子，其高于两种ΔGini指数的平均值（见补充材料图1，略）。选取的因子包括5种常规生物化学项目（白蛋白，ALT，AST，胰岛素和IV型胶原7S）和65个非常规测定项目。
因子模块
由有效因子及其相互判别能力组成的网络社区提取产生了四种因子模块，即M1-M4（见表2，略）。所有这些因子模块由16-18个因子（测量项目）以及属于这些因子模块中任何一个的所有有效因子组成。在有效因子中，两种白介素（白细胞介素-1β和白细胞介素-23）和2种载脂蛋白（载脂蛋白C-III和载脂蛋白D）被认为是M1，而IV型胶原7S和IV型胶原实际上是使用不同的方法测量的同一种蛋白，被分类为M2。M3包含三种转氨酶（ALT，AST和磷酸丝氨酸转氨酶），M4包括10种生长因子（例如转化生长因子α和碱性成纤维细胞生长因子）。这些结果表明，通过社区选取识别的因子模块具有密切的内部关联，而外部关联较弱。因此，这些模块满足在材料和方法中数据分析部分所描述的因子模块三个条件中的两个条件。
因子模块的生物注释
获得的模块应满足因子模块剩余一个条件，即，“属于因子模块的测量项目与生物学调节相互关系，并且调节网络反映了NAFL-NASH疾病进展的阶段”。因此，我们从以下三个观点将每个因素模块与疾病进展相关联。（1）构成因子模块的因子必须存在于因子模块的生物调节网络中，以反映疾病进展中的任何一个阶段。事实上，大多数因子在每个因子模块中形成调节网络，提供关于在生物学途径的知识数据库中登记的两个生物分子之间的调节关系的信息（参见表3中的“调节网络”，略）。虽然一些因素不属于包括在M1和M2的网络中，但它们在构成每个因子模块的构成因子中25％。（2）调节网络必须涉及4个病理学发现（即脂肪变性，肝炎，肝细胞损伤和肝纤维化）中的一个或多个因子模块以反映疾病进展中的任何一个阶段。计算构成因子模块的因子与知识数据库中与每个病理学发现相关生物分子列表之间的关联程度揭示所有因子模块与疾病进展显着相关（参见“NASH中病理学发现的富集得分”表3，略）。尤其是，发现M2与肝细胞损伤相关，M3与肝炎相关，M4与肝细胞损伤和肝纤维化相关。M1未发现与任何特定病症相关，但似乎与疾病进展具有广泛的关系。（3）因子模块必须对应于作为病理学发现的原因和效果的生物事件。使用知识数据库（参见表3中的“具有更高的富集得分的细胞过程”，略）提取与每个因子模块密切相关的细胞过程表明M1对肝脂肪变性的保护性反应，和M2与肝细胞损伤的免疫应答相关。此外，M3被认为是引起肝炎的先天免疫反应，M4与新的细胞生长相关，以补偿由肝细胞损伤和肝纤维化损失的细胞。这些注释，包括调节网络，病理学发现和生物事件，证实了所有因子模块在NAFL-NASH疾病进展中具有生物学意义。
NAFL-NASH诊断标记物
基于因子模块的NAFL-NASH诊断公式
每个由社区选取和生物学注释识别的因子模块可以被认为是与NAFL-NASH疾病进展相关生物事件的指标。因此，两个或多个因子模块的组合有望成为NAFL-NASH良好的诊断标记物。在确定因子模块的最优组合之前，我们评估了每个因子模块对NAFL-NASH的判别能力。M1-M4所有AUROC都大于0.8，M1（0.）和M3（0.）的AUROC相对较高。这些数值几乎与NAFIC分数（0.85/0.78）一样高，其显示了已知标记物中用于验证测试的AUROC最佳值。此外，NAFIC评分的AUROC在本研究数据集的一部分中为0.，其仅包括97个可用项目（铁蛋白，胰岛素和IV型胶原7S）的患者。接着，使用任意一个因子模块对作为变量的对数回归分析计算揭示了M1和M3的回归公式，最高的AUROC为0.（表4，略）。该值远高于使用M1和M3单独获得的值，因此足以替代肝活检。实际上，通过t检验证实AUROCs差异在统计学上是有显著性的（P0.01）。使用所有因子模块作为变量的逻辑回归分析结果AUROC为0.，其几乎等于M1和M3成对的AUROC值。因此，我们得出结论，最佳诊断公式是M1和M3的组合。补充材料表2（略）总结了患者中每个因子的平均值和标准偏差。这些值是计算因子模块的平均分数所必需的。
M1和M3的代表性因子
如果能够测量构成M1和M3的所有因子，则如上所述由M1和M3组成的回归公式将为NAFL-NASH提供高度准确性的诊断标记物。然而，在临床环境中期待具有较少测量项目的标记，因为这样能够降低测量成本并且需要较少的血液样本。因此，我们研究了有限数量的代表性因子，其可以检测一个因子模块的整体行为。基本上，构成因子模块的每个因子都被认为是可能的代表性因子，因为所有因素相互关联。然而，好的代表性因子应当与因子模块的整体行为具有高相关性，并且对于患者之间的测量误差和偏差具有足够的鉴别性。为了确定M1和M3的最佳代表性因子，我们计算了每个构成因子和每对构成因子的Pearson相关系数与因子模块平均分数。具有R平方值0.7的代表性因子列于候选标记物中（表5，略）。在M1的列表中，所有候选物包括维生素K依赖性蛋白S（PROS1）或聚簇蛋白（CLU），且PROS1和CLU具有最高R平方值。这表明除了PROS1和CLU之外的因子对M1的相关性具有贡献。因此，我们选择PROS1和CLU对作为M1的代表性因子。另一方面，我们确定了M3列表中三个因子的五种可能组合。这些组合分别是AST、PSAT和LEP，AST、PSAT和ICAM1，AST、PSAT和6Ckine，AST、LEP和CK-18以及AST、ICAM1和GSTA1，其中AST、PSAT、LEP、ICAM1、6Ckine、CK-18和GSTA1代表天冬氨酸氨基转移酶、磷酸丝氨酸转氨酶、瘦蛋白、细胞间粘附分子1、CC趋化因子配体21、细胞角蛋白18片段M30和谷胱甘肽S-转移酶α1。它们都包括AST与大于2种组合中的PSAT、LEP或ICAM1组合。因此，我们选择三对（AST和PSAT，AST和LEP，AST和ICAM1）作为M3的代表性因子。因而，由代表性因子代替由M1和M3组成的回归公式有希望成为诊断NAFL-NASH（即，FMNASH指数）的最佳标记物。由于以下两个原因，排除了包括胰岛素的组合，因为它不满足所需的力量性：胰岛素在约10％的患者中缺失值，并且使用另一种方法（HumanMAP）测量的胰岛素未包括在列表中。
使用代表性因子诊断NAFL-NASH诊断准确性
我们通过在诊断公式中使用M1和M3代表性因子，评估其在NAFL-NASH诊断中的准确性（见表6，略）。当使用4个因子（包括M1和M3中的两个）时，AUROC的评分约为0.9（0.-0.）。此外，当使用包括M1种2个和M3中3个的五个因子时，AUROC大约为0.9（0.-0.）。在该计算中，诊断公式中使用的M1和M3系数不是从代表性因子得分的逻辑回归分析得到的，而是来自模块因子的平均得分。因此，AUROC是高度可靠的测量方法，并且在不同患者组中如期得到相同的准确性。因此，包含4-5个因子的鉴定诊断公式有望成为NAFL-NASH良好的诊断标记物。
NASH相关肝纤维化的诊断标记物
M2作为潜在的NASH相关肝纤维化的诊断标记物
在本研究中鉴定的四个因子模块中，M2和M4没有被用作NAFL-NASH的诊断标记物。假设表3中描述的注释显示M2和M4均与肝细胞损伤和/或肝纤维化密切相关，则表明M2和M4有助于将NASH相关纤维化与NAFLD区分开。因此，我们使用每个模块因子计算了从Matteoni1到3型中区分出Matteoni4型的准确性。如在区分NASH与NAFL的时，使用从构成因子模块的所有因子导出的标准化分数平均值计算AUROC。结果，M4的AUROC至多为0.，而M2的AUROC具有较高的准确性，可达0.（表7，略）。此外，当使用NASH相关性纤维化组织学指标的纤维化分期评估晚期纤维化时，在区分晚期纤维化（纤维化分期3-4）和无/轻度纤维化（纤维化分期0-2；表7略），M2的AUROC显示出非常高的准确性（0.9）。现有的纤维化标记物（NAFLD纤维化评分、BARD、和FIB-4指数）已经在一项或多项前瞻性研究中得到了验证，它们的AUROC分别为0.64-0.85、0.67-0.82和0.80-0.87。当本研究中使用现有的纤维化标记物时，其AUROCs在已有报告值范围内（分别为0.,0.和0.）。因此，M2有望成为NASH相关的纤维化标记物，具有比现有标记物更高的准确性。此外，M2被认为是用于监测NAFL、不伴有纤维化的NASH和伴有纤维化NASH的理想型诊断标记物。
M2代表性因子和诊断准确性
类似于用于NAFL-NASH诊断标记物的方法，我们选取了与构成M2所有因子计算的标准化评分平均值密切相关的一个或两个因子组合。列出R平方值0.75的组合，结果所列组合中的一半包括血管细胞粘附分子1（VCAM1），其中一个仅包括VCAM1（表5，略）。HA、组织蛋白酶D（CTSD）和IV型胶原7S（COL4/COL4-7S）也包括在四种或更多种组合中。所有这些因子与VCAM1在列表中配对。因此，包括VCAM1和HA、VCAM1和CTSD、和VCAM1和COL4的三对被认为是M2合适的代表性因子。因此，M2代表性因子有望成为诊断NASH相关性纤维化（即FM-纤维指数）的首选诊断标记物。这些因子对用于区分Matteoni4型和1型至3型的AUROC评分为0.-0.，以及用于区分纤维化分级3-4和0-2级（表7）的AUROC评分0.-0.。此外，除VCAM1外的三个因子对也得到类似的AUROC值。这些研究结果表明，这些因子对可以代表因子模块M2，而且没有损失准确性。
每个代表性因子的定量测
定我们为每个因子模块选择了几对代表性因子，即M1的PROS1和CLU；M3的AST和LEP以及AST和ICAM1；M2的VCAM1和HA、VCAM1和COL4-7S以及HA和COL4-7S。对于这些蛋白质中的其中五种（PROS1，CLU，LEP，ICAM1和VCAM1），我们将多重免疫测定的定量方法改变为每种单一蛋白质的ELISA。我们还将来自ELISA的HA定量测定改变为标准临床测定方法（即，胶乳凝集免疫测定）。这些测量的细节描述在补充材料方法4中（略）。LEP、ICAM1、VCAM1和HA在两种定量方法之间的相关性是R平方0.85。另一方面，PROS1和CLU的相关性是R平方0.60。这些相关性的图见于补充材料图2中（略）。值得注意的是，由于血清样品的体积有限，仅对例患者中的94例进行了定量方法的建立。然后，我们通过将平均值和标准偏差代入方程（1）中的变量来重建诊断公式，平均值和标准偏差是对94个患者数据集的替代测量值计算的。在用NAFL/NASH患者的倒数加权后计算组成因子模块中每个因子的平均值和标准偏差值（补充材料表3，略）。
FM-Fibro指数的小规模验证
不幸的是，我们还没有成功建立替代测定方法来关联FM-NASH指数中人类MAP的PROS1和CLU。因此，我们证实了仅针对FM-fibro指数验证数据集的性能，其中已经建立了备选的定量方法。前瞻性验证研究的62名患者身体特征和合并症统计汇总在补充材料表4中（略）。来自这些患者的血清样品均在肝活检之前或之后3个月内获得。如所预期的，3种候选标记物（即VCAM1和HA、VCAM1和COL4-7S以及HA和COL4-7S）不仅显示出高的准确性，而且显示较高的可推广性（见图1，略）。在探索性和验证性患者组中，这些用于轻度/高级纤维化诊断标记物的AUROC（Matteoni类型1至3与4）分别为0.87-0.92和0.85-0.89，以及晚期纤维化（纤维化阶段0-2和3-4）分别为0.91-0.92和0.96-0.97。在探索和验证数据中两条ROC曲线之间存在微小差异（见补充材料图3，略）。实际使用的计算在等式（2）中示出，其中mi是每个因子的原始测量值。
讨论
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