作者/王晶晶纪冬陈国凤
单位/医院第五医学中心肝硬化二中心
No.1
病史
患者男性，28岁，农民，因“乏力1月，加重伴发热、身目黄染、皮疹半月”于年1月4日入院。患者于年11月28日因间断失神、抽搐服用抗癫痫药物（苯巴比妥、苯妥英钠、癫痫平片、左乙拉西坦片），之后自觉体力下降，乏力加重，伴有发热，最高体温39.5℃，身目黄染，且周身红色皮疹，12月25医院查HBsAg、抗-HCV、自身免疫相关检查均阴性，肝功能：DBil.9μmol/L，TBil.4μmol/L，ALTU/L，ASTU/L，ALPU/L，GGTU/L，给予保肝、降酶等药物，并间断应用阿奇霉素、头孢类药物及阿莫西林等，仍有发热及明显肝功异常。12月29日应用激素治疗后，曾一度体温正常、皮疹好转、脱屑，入院前再次出现发热，为进一步诊治入院。既往输血史，无慢性病史、无药物过敏史、无长期饮酒史。
No.2
入院化验及检查
体格检查：体温38℃，脉搏86次/min，呼吸18次/min，血压/78mmHg。神志清楚，精神萎靡，全身皮肤巩膜重度黄染，其余无特殊阳性体征。实验室检查：血常规WBC9.71×/L，NE%0.71，HGBg/L，PLT×/L，嗜酸性粒细胞百分比12%（正常参考范围0.5%～5%），嗜酸性粒细胞绝对值1.17×/L（正常参考范围0.02×/L～0.5×/L），PCT0.ng/ml；肝功能：ALB27g/L，PTA60.80%，DBil.7μmol/L，TBil.7μmol/L，ALTU/L，AST78U/L，ALPU/L，GGTU/L；免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM均低于正常值下限；甲、乙、丙、丁及戊型肝炎病毒标志物均阴性；自身抗体系列均阴性；EBV-IgM、CMV-IgM阴性；铜蓝蛋白、血清铁正常；尿常规：尿蛋白（+）、尿红细胞（+）。腹部超声示：①肝回声增粗、脾大；②第一肝门部稍低回声结节（考虑淋巴结，建议复查）；③胆囊异常所见（考虑胆囊实体样变）。双肺CT平扫未见异常。腹部增强MRI提示：①肝顶部小囊肿；②胆囊炎可能。腹部MRCP：肝内外胆道未见扩张。
No.3
病例特点
①经化验后排除肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非嗜肝病毒性肝炎、遗传代谢性肝病等常见因素引起的肝功能异常，结合其可疑用药史，考虑药物性因素可能；②患者反复发热，进行了全面筛查，均未发现感染的证据。③伴有发热，且以中高热为主（38℃以上）；④伴有全身散在皮疹；伴有其他脏器损伤（肾脏、免疫系统）；⑤嗜酸粒细胞明显升高。根据上述特点，诊断为DIHS。
No.4
诊治经过
患者入院后给予甲泼尼龙片口服，辅以保肝、退黄等治疗，之后胆红素明显下降，体温恢复正常，皮疹消退，期间激素逐步减量（见图1）。
入院后第13天再次出现发热，38-39.5℃，肺CT提示多发点状及小结节状高密度影，结合血象有升高趋势，考虑肺部细菌感染可能，予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，期间肝功能继续恢复，甲泼尼龙片缓慢减量，同时继续保肝、降酶、退黄等内科辅助治疗，但体温仍未降低，血象仍有升高趋势，1周后复查肺部CT提示双肺多发结节较前稍进展。升级为美罗培南，1周后再次复查肺部CT提示双肺感染，较前进展。再次进行了全面筛查（细菌、真菌、病毒），于年2月1日检查发现CMVDNA（血）2.27×IU/ml，CMVDNA（尿）9.89×IU/ml，CMV-PP65弱阳性，而此时CMV-IgG、CMV-IgM均阴性，给予更昔洛韦抗病毒治疗，效果明显，体温下降，复查CMVDNA清除，肺CT逐步好转（图2），肝功能持续恢复，症状缓解后出院。
No.5
随访
患者出院后以小剂量甲泼尼龙片维持治疗，3个月后回院复查肝功能持续正常，尿蛋白转阴。完善肝组织病理检查，光学显微镜下可见肝细胞弥漫性水样变性，区域性气球样变，部分肝细胞内淤胆，肝细胞内胆色素颗粒沉着，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见少量分叶核白细胞浸润及含色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区少量混合性炎细胞浸润，未见明确界面炎（图3）。提示淤胆性肝炎，结合临床考虑急性/亚急性药物性肝损伤，轻度肝内淤积。
图1临床指标变化情况
图2肺部CT
注：A.入院时未见明显异常；B.入院后2周双肺多发点状及小结节状；C.抗感染治疗2周双肺多发斑片状稍高影；D.换用更昔洛韦5天；E.换用更昔洛韦10天；F.换用更昔洛韦21天。
图3肝组织病理图（HE染色，20×）
No.6
总结
DIHS是一种多器官全身反应，其特征为皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸粒细胞增多、非典型淋巴细胞的白细胞增多及肝功能障碍，发病率为1/～1/，病死率为10%～20%。常用年日本药物评议小组的诊断标准如下：①予某些药物后出现迟发型发病并迅速扩展为红斑，大多进展为红皮病；②停用致敏药物后症状可迁延2周以上；③发热（体温＞38℃）；④伴发脏器受累（肝、肾、肺功能损伤等）；⑤至少伴有下列1项血液学改变：白细胞升高（＞11×/L），嗜酸粒细胞百分比或绝对值计数升高，出现异型淋巴细胞（＞5%）；⑥淋巴结肿大；⑦人类疱疹病毒-6（humanherpesvirus6，HHV-6）再激活。典型的具备以上全项，非典型的具备1～5项。
治疗方面尚无基于循证医学证据的管理指南及前瞻性临床试验，总治疗原则：①立即停用可疑致敏药物。这是治疗的第一步，也是最重要的一步，没有这一步，其他治疗将是徒劳的，早期停用可改善预后。②全身糖皮质激素的应用。全身皮质类固醇被认为是DRESS/DIHS患者的首选治疗方法，但它们可能增加机会性感染等并发症的风险，因此在治疗过程中需严密监测感染指标的变化。对于大多数患者推荐开始以40～60mg/d泼尼松治疗，然后在10周内逐渐减少使用剂量，以防止对各种病原体的有效免疫反应迅速重建，同时在急性期给药，可改善远期疗效。③其它免疫抑制剂和静脉免疫球蛋白。在严重和皮质类固醇耐药的病例中，可以使用更有效的免疫抑制药物，包括环孢菌素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，有时伴有静脉注射免疫球蛋白（Intravenousimmunoglobulin,IVIg）的应用。④抗病毒治疗。在明确病毒再激活证据后可以给予抗病毒药物，如更昔洛韦。⑤血浆置换及其它对症支持治疗。
参考文献
[1]BocquetH,BagotM,RoujeauJC.Drug-inducedpseudolymphomaanddrughypersensitivitysyndrome(DrugRashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms:DRESS)[J].SeminCutanMedSurg,,15(4):-.
[2]López-RochaE,BlancasL,Rodríguez-MirelesK,etal.PrevalenceofDRESSsyndrome[J].RevAlergMex,,61(1):14-23.
[3]ShioharaT,InaokaM,KanoY.Drug-inducedhypersensitivitysyndrome(DIHS):areactioninducedbya
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