撰稿：上海交通大医院杨菁范建高
肝豆状核变性由Wilson医生在年首先描述，故又称为Wilson病（威尔逊病）。该病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，常见的临床病理改变为肝炎肝硬化和大脑基底节变性。肝豆状核变性在全球的发病率为1/~1/，致病基因ATP7B携带者约为1/90。本病在我国较多见，常在青少年期发病，男性比女性稍多。肝豆状核变性也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗，否则会致残甚至死亡或需要肝脏移植治疗。
肝豆状核变性根据临床表现的不同可以分为4种类型。肝型主要表现为血清转氨酶持续增高、急性或慢性肝炎、代偿或失代偿期肝硬化、暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)；脑型主要表现为扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等运动障碍，流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等口-下颌肌张力障碍，以及精神症状；其他类型分别以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；混合型为以上各型的不同组合。
儿童期肝豆状核变性一般以肝型为主，表现为不明原因的血清转氨酶持续增高或急慢性肝炎。在成人肝豆状核变性中常见的神经精神受累的表现在儿童患者中相对少见，容易被消化内科或感染科医生所遗漏。在欧洲威尔逊病数据库至年的例肝豆状核变性病例中，近50%的病例年龄小于18岁。目前临床上报道的肝豆状核变性的病例数远无低于遗传病学调查推测的患病率及可能的患者人数，这在儿童中尤其明显。ATP7B基因遗传表型的异质性，医院没有常规开展血清铜蓝蛋白和尿铜检测，以及临床医生对儿童肝豆状核变性的临床特征缺乏认识等原因可能会导致儿童肝豆状核变性患者被延误诊断或漏诊。当儿童仅表现出轻微的神经精神症状和体征时，医生通常并未在鉴别诊断时考虑到肝豆状核变性的可能性。
饮食中的铜经肠道吸收的入血后与白蛋白结合，通过门静脉血液首先转运至肝脏，通过质膜定位的铜转运蛋白进入肝细胞，在肝细胞内与金属硫蛋白结合。在肝豆状核变性时，肝脏细胞ATP7B缺乏限制了铜定向转移至铜蓝蛋白和胆汁中，铜沉积在肝细胞溶酶体中，最终超过溶酶体的铜负载能力。过量的铜对肝细胞线粒体功能产生不利影响，引起能量利用受损和胆固醇合成下调，导致肝细胞脂肪变性和炎症损伤。
在大多数情况下（90%的患者），肝细胞内溶酶体铜重新分布至细胞质是一个缓慢的过程，它主要通过自由基损伤引起细胞损伤，而通过细胞自我修复逐渐进展至肝纤维化甚至肝硬化。随着时间的推移，非铜蓝蛋白结合的铜在其他器官（包括脑、角膜和肾脏）中蓄积，长期暴露于高铜环境，可引起脑内星形胶质细胞损伤和脱髓鞘病变，多发生于基底节和丘脑，伴角膜Kayser-Fleischer环。血液中高游离铜通过氧化应激引起非免疫性溶血。其他表现则较为罕见，如肾小管病变、心肌病或骨质疏松等非特异性病变。肾脏损伤则是由于肾髓质中铜升高进而发生肾小管病变。溶血和暴发性肝衰竭是在年轻患者中经常观察到的重要并发症。
儿童期就诊时平均年龄13岁（5岁-35岁）。3岁前的表现并不突出，因为铜中毒需要时间在体内蓄积。在儿童、青少年和年轻成人中，肝豆状核变性是溶血性贫血和肝硬化的最常见原因。大多数儿童表现为明显的肝脏损伤，也并不除外细微的神经系统疾病。年长儿童、青年人和成人肝豆状核变性可出现神经或精神疾病，即使在无肝病的情况下神经或精神疾病也不容忽视。肝脏疾病则可作为各个年龄段患者的疾病表型，高达60%的肝豆状核变性患者以肝病为首发表现，可完全无症状，偶尔在体检或其他原因抽血化验时发现肝脾肿大或转氨酶增高。肝病进展速度不一，可非常缓慢也可迅速恶化。为此建议对肝酶异常、肝脏肿大、肝脏弹性增高、肝硬化患儿常规进行肝豆状核变性的筛查。
成人肝豆状核变性的神经精神受累包括运动障碍（肌张力障碍、帕金森病、共济失调、构音障碍和四肢震颤）。精神病表现可能包括抑郁情绪、认知和情感障碍。罕见情况下，也可能发生精神病发作。在儿童组中，对肝豆状核变性神经系统体征和症状的认识较低，因为通常认为这些症状直到成年才会发生。然而，有研究表明5%以上的有肝病表现的肝豆状核变性儿童有神经系统受累，15%以上的肝豆状核变性患者在儿童期出现神经系统症状或体征。许多已知的肝型表现的肝豆状核变性患儿存在学习能力障碍，提示可能存在肝豆状核变性神经认知病变。
由于大多数治疗用药是基于阻止（和逆转）肝豆状核变性导致的肝脏损害和肝纤维化进展，在肝功能生化指标改善良好的少数儿童中神经精神症状仍可能发生或进展。在治疗过程中仍应向患儿家长了解神经精神症状的发生和潜在进展情况。此外，有神经系统病变的肝豆状核变性患者可能并无明显的肝病体征和症状，而这些患儿通常都被漏诊，为此儿童肝豆状核变性的总数可能高于预期。为此，肝病医生、神经内科医生以及心理咨询师和精神病医生需加强沟通，组建多学科团队，共同负责肝豆状核变性患者的诊断、治疗和随访监测。
（来源：爱肝联盟）
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