文章来源
中华肝脏病杂志，.28（9）：-
作者：
张德发李爽宓余强马萍
DOI:10./cma.j.cn-0820-
摘要
目的
肝细胞脂肪变性在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人群中存在较高的发病率，目前尚无有效的无创方法能对其进行评估。本研究旨在评估无创模型对该人群肝细胞脂肪变性的诊断价值。
方法
采用单中心回顾性研究：（1）评估受控衰减参数（CAP）和肝细胞脂肪变性指数（HSI）对HIV感染者肝细胞脂肪变性的诊断价值。（2）评估无创模型对糖脂代谢异常引起的肝细胞脂肪变性和丙型肝炎病毒感染造成肝细胞脂肪变性的鉴别能力。（3）评估上述模型对HIV/丙型肝炎病毒共感者肝细胞脂肪变性的诊断价值。用诊断试验及受试者工作特征曲线分析评价模型的诊断价值。
结果
（1）对HIV感染者肝细胞脂肪变性诊断价值：当CAP=dB/m时其敏感度为89.2%，特异度为78.1%；当HSI=34时，其敏感度为79.1%、特异度为83.2%。（2）对造成HIV感染者肝细胞脂肪变性原因的鉴别能力：当CAP=dB/m时其敏感度为81.5%，特异度为88.2%；HSI=37时，其敏感度为70.7%、特异度为92.4%。（3）对HIV/丙型肝炎病毒共感染者肝细胞脂肪变性的诊断价值：当CAP=dB/m时其敏感度为80%，特异度为71.4%；HSI=32时，其敏感度为73%、特异度为68.9%。
结论
CAP和HSI对HIV感染者肝细胞脂肪变性具有较好的诊断价值。
世界范围内，人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者约有万[1]。高效抗逆转录病毒疗法大大降低了HIV感染者的病死率[2]，由此艾滋病合并肝脏疾病将成为这一人群住院和死亡的主要原因之一[3]。而肝细胞脂肪变性是HIV患者合并的主要慢性肝脏疾病之一[4]。研究结果显示肝细胞发生脂肪变性与代谢综合征相关，特别是胰岛素抵抗在其中扮演重要角色[5]。高效抗逆转录病毒疗法相关的胰岛素抵抗和糖脂代谢异常也成为获得性免疫缺陷病患者发生肝细胞脂肪变性的主要原因[6]。有研究结果显示HIV患者中发生肝细胞脂肪变性的概率要高于普通人群[4，7]，另有研究结果显示肝细胞脂肪变性进一步发展会导致HIV感染者出现明显的肝纤维化[8]。故而在病程早期准确的识别、诊断，对延长HIV感染者生存时间、减少并发症具有重要意义。肝活组织检查是确诊肝细胞脂肪变性的金标准，但因其有创性限制了其临床应用。而应用腹部彩色超声评估脂肪肝，肝细胞脂肪变性不足30%时易发生漏诊。腹部核磁共振虽对肝细胞脂肪变性十分敏感，但其费用昂贵亦难普遍应用。故近年来国内外学者提出了一系列无创诊断方法用于评估肝细胞脂肪变性。其中受控衰减参数（controlledattenuationparameter，CAP）[9]和肝细胞脂肪变性指数（hepaticsteatosisindex,HSI）[10]是临床中常用的评估手段，但在HIV感染人群中尚未得到验证[11]。本研究旨在评估上述无创模型对HIV感染者肝细胞脂肪变性的诊断价值。
资料与方法
1、研究对象：
年2月至年12月医院行肝组织病理检查的HIV感染者及HIV/HCV共感染患者。HIV感染诊断标准：抗HIV抗体阳性且经确诊试验证实者。HIV/HCV共感染诊断标准：在HIV感染基础上，合并抗HCV抗体阳性且HCVRNA阳性者。所有患者均接受高效抗逆转录病毒疗法治疗。排除标准：（1）年龄18岁；（2）饮酒：男性超过30g/d，女性超过20g/d；（3）其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎、代谢性肝损伤、药物性肝炎；（4）肝癌、失代偿性肝病；（5）合并机会性感染及肿瘤；（6）其他重要脏器功能不全；（7）精神疾患。
2.肝组织病理诊断：
所有病例均在B型超声定位下行肝穿刺活组织检查，肝组织标本长度均≥1cm、汇管区数量不小于6个。常规脱水、石蜡包埋、切片，常规HE染色和网状纤维染色。由2位病理科医师盲法独立阅片，如诊断不一致时重复阅片以达成共识。肝细胞脂肪变性病理诊断：肝细胞脂肪变性累积5％[12]。
3.CAP值测定：
使用FibroScan-机型（购自法国Echosens公司），固定由两名已获得FibroScan
操作者证书的医生操作。检测点选择右侧腋前线至腋中线第7、8肋间或8、9肋间，连续有效检测10次，取中位数为最终测定结果，并以CAP值（dB/m）表示；最终检测要求成功率60％，四分位数间距低于测量值中位数1/3。4.HSI计算公式：
HSI=8×（丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶）+人体质量指数（+2，如为女性；+2，如合并糖尿病）[10]。患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶均医院全自动生物化学分析仪（购自日本日立公司，型号为）测定，检测试剂盒购自德国Roche公司。测量身高、体质量，计算人体质量指数=体质量（kg）/身高（m）2。
5.研究分组：
依照检验结果将患者分为4组：A组：HIV感染合并肝细胞脂肪变性；B组：HIV感染不伴肝细胞脂肪变性；C组：HIV/HCV共感染合并肝细胞脂肪变性；D组：HIV/HCV共感染不伴肝细胞脂肪变性。研究分为3部分：（1）选取A、B组，评估CAP和HSI对HIV感染者肝细胞脂肪变性的诊断价值。（2）研究结果显示HIV感染者中合并HCV感染率较高[13]，由于HCV同样可导致肝细胞脂质变性[14]，区分肝细胞脂肪变性原因具有重要意义。选取A、D组，评估上述模型鉴别HIV感染者肝脏脂质变性原因的能力。（3）选取C、D组，评估上述模型对HIV/HCV共感者发生肝细胞脂肪变性的诊断价值。
6.统计学方法：
采用SPSS19.0统计软件建立数据库并进行统计学分析。连续分布变量采用均值±标准差（xbar±s）表示。绝对值和非正态分布变量采用中位数表示。用诊断试验及受试者工作特征曲线分析评价模型的诊断价值，P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.研究对象基本情况：
A组HIV感染合并肝细胞脂肪变性18例；B组HIV感染不伴肝细胞脂肪变性38例；C组HIV/HCV共感合并肝细胞脂肪变性19例；D组HIV/HCV共感不伴肝细胞脂肪变性53例。各组临床特征见表1。研究结果显示HIV/HCV共感者中，HCV基因3型脂肪变性更为常见（13%比2%，P0.01）。
2.HIV感染者肝细胞脂肪变性的诊断：
CAP的受试者工作特征曲线下面积=0.（95%CI：0.～0.），最佳cut-off值为dB/m，其敏感度为89.2%，特异度为78.1%（图1）。HSI的受试者工作特征曲线下面积=0.（95%CI：0.～0.），最佳cut-off值为34，其敏感度为79.1%、特异度为83.2%。
3.HIV感染者肝细胞脂肪变性原因的鉴别：
以结果CAPdB/m为标准用于区分肝细胞脂肪变性原因时，虽敏感度仍为89.2%，但特异度下降为52.3%。为提高对肝细胞脂肪变性的识别能力，用约登指数重新确定，受试者工作特征曲线下面积=0.（95%CI：0.～0.），最佳cut-off值为dB/m时其敏感度为81.5%，特异度为88.2%（图2）。同样以HSI34为标准用于区分肝细胞脂肪变性原因时，虽敏感度仍为79.1%，但特异度下降为60.3%。应用约登指数重新确定，受试者工作特征曲线下面积=0.（95%CI：0.～0.），最佳cut-off值为37（dB/m）时其敏感度为70.7%，特异度为92.4%。
4.HIV/HCV共感者肝细胞脂肪变性的诊断：
以结果CAPdB/m为诊断HIV/HCV共感者肝细胞脂肪变性标准时，其敏感度降为67%，特异度为72.3%。用约登指数重新定义最佳cut-off值为dB/m时其敏感度为80%，特异度为71.4%。同样以HSI37为诊断HIV/HCV共感者肝细胞脂肪变性标准时，其敏感度降为53.2%，特异度为74%。重新定义最佳cut-off值32dB/m时，其敏感度为73%、特异度为68.9%。
讨论
脂肪肝已成为目前最常见的肝脏疾病之一，在普通人群中其流行率约为25%～40%[15]，与肥胖和糖尿病呈同步增长。而在HIV感染者中由于抗病毒药物的影响或合并其他病毒感染等因素，该人群肝细胞脂肪变性的发生率还要更高。高效抗逆转录病毒治疗的出现，使HIV感染患者的生存时间大大延长，未来可以预见由于肝细胞脂肪变性导致的相关并发症，将成为增加HIV感染病死率的重要原因之一。对该病进行早期识别并加以干预，既可提高HIV感染者的生存质量和健康状态，又可大大减少社会医疗资源的消耗。但对于如此庞大的患者群体采用肝活组织检查或1H-MRI进行筛查并不现实，将无创诊断方法应用于临床实践筛选有着广阔的应用前景。本研究结果显示CAP和HSI均有较好的诊断价值，而CAP较HSI具有更好的敏感度和特异度。本研究结果显示CAP和HSI在不同人群中的诊断阈值均有所差别，考虑可能与合并HCV感染以及HIV感染者长期应用抗HIV药物造成糖脂代谢异常、胰岛素抵抗，脂蛋白合成障碍等因素有关。
本研究的优势在于，不仅仅将无创模型用于单纯HIV感染者肝细胞脂肪变性的诊断，同时还考虑到了这一人群的特殊性—HCV共感率高（HCV同样可造成肝细胞脂肪变性）。故而进一步将无创模型用于两种病因的鉴别，结果显示CAP和HSI同样表现理想。在将两种病因区别后，继续针对HIV/HCV共感人群合并肝细胞脂肪变性的情况，并再度验证无创模型的诊断价值。
同样本研究也存在一定的局限性。首先，研究对象有限，虽临床存在大量HIV感染者，但能接受肝活组织检查的患者十分有限，故而可能存在潜在的选择偏倚。其次，由于本研究为横断面研究，故无法明确上述无创模型是否能预判肝炎进展或肝纤维化发生。未来我们将进一步扩发样本量，并对其进行随访。与此同时，我们将针对其他评价肝脏脂质变性的无创模型，如肝细胞脂肪变性评分和脂质蓄积指数等进一步进行研究。
参考文献
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