日本学者近日完成的一项研究表明，对血液中细胞死亡的生物学标志物进行无创性实验室检测，可能有助于预测原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的肝纤维化和预后不良。研究结果发表于PLoSOne杂志上。
日本信州大学医学院松本分校的TomohiroSekiguchi博士及其同事报告指出，该项研究纳入例经肝活检证实的PBC患者，三种酶联免疫吸附法（ELISA）发现，PBC患者血液中的生物学标志物水平显著高于正常对照，生物学标志物水平升高与肝纤维化分期显著相关。
三种ELISA检测的分别是M30、M65和M65EpiDeath（M65ED），M30是用于检测程序性细胞死亡产物细胞角蛋白18（CK-18）片段，后两者是检测总的CK-18。
文章中写到，M65ED较高（HR=6.13，95%CI：1.18~-31.69，P=0.）和严重的纤维化（HR=7.45，95%CI为1.82~30.51，P=0.）与肝脏相关死亡、肝移植或肝脏失代偿独立相关，血清M65ED较高还与PBC的预后不良显著相关（对数秩和检验，P=0.）。
研究者们认为，“肝活检是评估肝纤维化的金标准。然而，肝活检的使用价值受到取样误差、观察者之间不一致、并发症风险的限制，并且肝活检的频率受到限制。另外，PBC患者整个肝脏内的纤维化程度也存在很大的变异。”
“这些结果表明，迫切需要简单、灵敏、特异的无创性检测，用于评估PBC患者的纤维化分期，无创性的细胞死亡生物学标志物看来有助于临床预测PBC的肝纤维化。此外，M65ED检测可作为疾病不良转归的一种新型替代标志物。”
年1月~年12月，研究者们纳入例日本PBC患者以及90例性别和年龄匹配的日本健康对照人群，PBC患者的平均年龄为57岁，例（85%）为女性，在随访期间，发生11例次（8%）不良事件，包括5例肝脏相关死亡、3例肝移植和3例肝脏失代偿。
研究者对血液中的ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平以及抗线粒体抗体（AMA）进行了检测，还进行了肝活检，对肝纤维化和坏死/炎症的程度进行评估。所有PBC患者接受熊去氧胆酸治疗，随访至少6个月。
研究者应用M30、M65和M65EDELISA对血清标本中总的和裂解的CK-18进行检测，确定由于程序性细胞死亡或坏死导致的细胞死亡，应用统计学分析，确定可预测显著性纤维化和患者生存率的因素。
肝硬化患者的血清胆红素、ALT、AST和GGT水平显著较高，白蛋白水平显著降低。纤维化分期为F0、F1、F2、F3和F4的患者例数分别为10例（8%）、71例（55%）、27例（21%）、17例（13%）和5例（4%）。
PBC患者的中位数血清生物学标志物水平显著高于正常对照：
●M30：U/Lvs.62U/L（P0.）
●M65：U/Lvs.60U/L（P0.）
●M65ED：U/Lvs.U/L（P0.）
此外，纤维化分期为F2或以上患者的所有三种生物学标志物的水平显著高于纤维化分期为F0或F1的患者：
●M30：U/Lvs.U/L（P=0.）
●M65：1,U/Lvs.U/L（P=0.）
●M65ED：1,U/Lvs.U/L（P0.）
研究者报告说，白蛋白和M65ED与存在显著性肝纤维化独立相关，对于纤维化分期为F3或以上的患者，观察到相似结果。
M30检测与胆红素和纤维化分期显著相关，M65检测与胆红素、ALT、AST、ALP以及纤维化分期显著相关，而M65ED检测也与胆红素、ALT、AST、ALP以及纤维化分期显著相关。
M65EDELISA可正确地预测PBC患者的显著性肝纤维化，灵敏度为71%，特异性为79%，M65ED水平至少为U/L（HR=6.13，95%CI：1.18~31.71，P=0.）以及纤维化分期为F3或F4（HR=7.66，95%CI：1.87~31.34，P=0.）是与预后不良相关的独立变量。
该研究的局限性包括在病例选择期间的可能偏倚，因为进行肝活检的临床指征不清楚，此外，进展期肝纤维化患者倾向于不接受肝活检，所以，该研究中严重肝纤维化或肝硬化的患者比例较低，这一点可能会使生物学标志物的可信区间变宽。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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