作者浙江中医药大学第一临床医学院内分泌科涂盛邵安文叶真姚定国
肝源性糖尿病(hepatogenousDiabetes，HD)由Narmyn于年最早定义本病，泛指继发于各种慢性肝实质损害的糖尿病，临床表现与2型糖尿病相比不明显，较少伴随微血管病变，且与1型和2型糖尿病的发病机制也不完全相同。目前认为肝脏、肌肉、脂肪等各种组织中胰岛素抵抗继发高胰岛素血症是HD形成的主要病理生理基础，同时胰岛素代谢异常、肝损害产生的毒性代谢产物引起继发性损害等也可能相关。肝脏是摄取、储存、合成与代谢葡萄糖的主要场所，在机体糖代谢中起着重要的作用，主要通过糖原的合成和分解来调节机体的血糖水平，使血糖维持在正常范围之内。在肝病患者中，其肝脏维持血糖稳定的代谢途径受损，引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞敏感性受损导致糖代谢紊乱。
我国20岁以上普通人群中糖尿病发病率约为9.7%，而肝病患者糖尿病发生率高达27%，其中丙型病毒性肝炎继发HD发病率为24%～39%，乙型肝炎患者继发HD的发生率为2.5%～12.7%，酒精性肝病继发HD的发病率为11.5%，肝硬化患者中糖尿病发生率为30%，肝癌患中HD发病率男性为27%，女性为2%。目前发现糖尿病有可以加重肝功能损害，增加肝硬化、肝癌及其他并发症的风险。我国是乙型肝炎的高流行区，目前发病率为7.8%，因此我国HD主要为慢性乙型肝炎基础上继发HD，尤其是乙型肝炎肝硬化基础上继发HD，而国外主要为脂肪肝和丙型肝炎基础上继发HD。现对临床上常见的HD发生机制进行综述，以期望能为HD的预防提供帮助。
一、病毒性肝炎基础上HD发病机制
目前乙型肝炎患者是否继发HD，意见并不统一。Custro等认为某些乙型肝炎患者伴有的血糖异常与丙型肝炎引起的HD类似，而有研究则认为HBV感染与胰岛素抵抗无关，甚至对胰岛素抵抗的产生有抑制作用。HBV具有广泛侵蚀性，除侵犯肝脏外，还在许多肝外组织中被检测到。Gutierrez-Grobe等在HBVDNA阳性乙型肝炎肝硬化患者的胰腺结构在电镜下发现超微结构发生改变，并且存在HBV颗粒。因此认为HBV可以直接对胰腺造成损害，破坏胰岛β细胞引起胰岛素分泌异常，包括成熟胰岛素分泌减少或分泌较多不成熟的“假性胰岛素”。除病毒的直接损害外，病毒感染机体继发产生的免疫性损害可能更为重要，尤其是胰腺SS细胞反应。另外，对干扰素的应用是否影响血糖也成为目前关心的话题，各项研究结果不一，仍有争议，对此尚需大规模临床对照研究进行观察。部分学者认为无肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不继发HD，因为无肝硬化的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的发病概率并没有明显增加。因此无肝硬化的HBV患者是否引起HD还有待于进一步明确。
丙型肝炎被认为是继发HD的常见病因，目前认为在HCV基础上引起的HD既有来自病毒的直接损害，也存在继发免疫损害。丙型肝炎患者胰腺组织中可检测到HCVRNA，同时干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗清除病毒后，丙型肝炎患者的胰岛素抵抗能明显改善。HCV引起胰腺损害的机制可能是HCV核心蛋白增加肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-a，TNFcc)和细胞因子信号SoC-3的水平，进而诱导胰岛素受体底物1磷酸化，促进胰岛素底物1和2的蛋白酶降解，从而阻断胰岛素信号向细胞内传递，抑制对高糖血症的胰岛素反应；引起胰岛素抵抗。同时HCV激活机体免疫反应，引起β细胞功能异常，从而阻碍胰岛素快速分解血糖，引起血糖水平升高。而HCV除了引起胰岛素信号传递障碍外，也可引起机体炎症反应，引起TNFα、白细胞介素6、转化生长因子TGFβ等炎症因子增加，同时减少脂联素水平，加重胰岛素抵抗，引起HD。
同时研究发现HCV基因1型和4型继发HD的比例明显升高，由此推断HCV不同基因型诱发胰岛素抵抗的能力不全相同，从而引起HD的比例也不相同，其具体机制目前还不清楚。
甲型肝炎病毒感染引起暴发性1型糖尿病曾有病例报道：分析认为甲型肝炎病毒主要通过免疫应答引起糖尿病，而非直接通过细胞毒性效应损伤肝细胞那样破坏胰岛β细胞。其具体作用机制尚待研究。
对于肝炎患者，随着肝细胞代谢功能的降低，可能出现肝细胞内三羧酸循环异常，并且肝炎基础上，患者营养不足，机体ATP生成减少，糖原合成减少，进一步增加血液中胰岛素水平。同时肝病患者，肝脏、组织和肌肉中灭活胰岛素能力降低也进一步增加了糖尿病风险。
二、脂肪性肝病继发HD发病机制
脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，有报道显示两者皆可引起HD。非酒精性脂肪性肝病诱导HD产生的基础是肝细胞内大量甘油三脂和脂肪酸积聚，刺激机体产生过量的瘦素、抵抗素、TNFα等脂肪因子，脂联素减少，进一步诱发肝细胞中线粒体的脂肪酸氧化，细胞色素酶PEl(CYP2E1)和核因子KB(NF-KB)依赖的炎症细胞因子过表达，引起线粒体功能障碍和库普弗细胞适应性改变，导致氧化应激反应加剧，从而导致自由基和过氧化物酶体的大量产生，增加肝细胞损害，引起，导致肝细胞变性、坏死、炎细胞浸润等。同时破坏胰岛素信号通路造成胰岛素抵抗和代谢紊乱。同时伴随脂肪肝产生的肝源性炎性因子和急性期蛋白如脂多糖结合蛋白，C反应蛋白等可能作用于肝外组织，间接影响糖尿病的发展。
酒精性脂肪性肝病患者由于快速大量的酒精摄入可以显著降低胰岛素的作用，使组织细胞对葡萄糖的利用减少，同时慢性酒精中毒的患者常伴有胰腺慢性损害和胰腺β细胞损害，从而增加糖尿病的发病率。Wei等进行的一项包含名男性试验者对的前瞻性随访研究显示大量摄入酒精（g/周）的人群，其糖尿病发病风险比摄人中等量酒精（60～g/周）人群要高2倍，提示酒精性脂肪性肝病严重程度与HD的产生有相关性。
三、肝硬化继发HD发病机制
肝硬化患者引起HD的机制十分复杂，尚未完全阐明，其可能的机制包括多个方面，肝硬化患者由于门体分流及其他侧支循环建立，使得部分胰岛素、胰岛素拮抗物等物质绕过肝脏直接进入体循环，从而引起胰岛素抵抗和高胰岛素血症。同时肝硬化失代偿期，肝功能降低，引起肝脏对糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶、生长激素等灭活障碍，引起糖原合成异常，糖异生增加，诱发HD；失代偿期肝硬化，胸腹水形成后部分患者长期应用噻嗪类及呋噻咪利尿剂引起低钾、低锌等电解质紊乱，继发胰岛细胞功能受损引起血糖代谢异常，诱发HD。同时肝硬化患者本身存在肝病基础，如上文所述，引起肝脏、肌肉、胰腺等组织中胰岛素受体减少，胰岛素亲和力降低，进而引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又进一步引起脂肪因子释放，启动炎性通路，使胰腺损害恶化，胰岛D细胞分泌功能异常，进而诱发HD。同时作为胰岛素敏感性的调控者，脂联素表达量的降低也会引起胰岛素抵抗加剧，参与HD发生发展。但对不同肝硬化患者，继发HD的发病概率并不完全相同。因此对不同种类肝硬化和肝硬化时期不同时期与HD之间的联系，其具体机制还需进一步研究鉴别。
既往研究还发现，HD与肝硬化是一个双向促进的过程。肝硬化诱导HD的发生，HD反之加剧肝硬化发展，引起死亡率与致残率的增加。主要机制包括：糖尿病加剧氧化应激产生，活性氧攻击肝细胞使DNA断裂，导致细胞凋亡，加速肝纤维化进程和炎症反应；破坏肝硬化患者的免疫保护作用，增加重症感染发生风险，损伤肝功能。
四、肝癌诱发HD机制
由于肝癌患者多数伴有原发性肝病基础，我国主要是乙型肝炎及其肝硬化。这部分患者通过上述机制可引起HD。同时HD进一步诱发肝癌，研究表明，糖尿病所引起的高胰岛素血症可使发生肝癌的危险性增加3倍。具体机制可能是胰岛素抵抗继发高胰岛素血症时，引起胰岛素受体底物1过度磷酸化，进而阻止转化生长因子β介导的细胞凋亡；糖尿病所致的高胰岛素可激活胰岛素样生长因子(IGF)通道，上调IGF-1的表达量，促进肝癌的发生；同时HD还可增加脂质过氧化作用生成活性氧和4-羟基壬烯酸，活性氧可上调肿瘤坏死因子α等炎症因子，抑制肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤发生的可能，同时生成的4-羟基壬烯酸可诱发抑癌基因P53突变进一步增加肿瘤形成机会。
总之，丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化等引起HD目前已被广泛认可，同时HD进一步增加原发性肝病的损害，无肝硬化的慢性乙型肝炎是否引起HD，目前观点并不统一。不同类型的肝病继发HD的具体分子信号通路还有待于进一步完善。
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