丁晓东范建高
中华糖尿病杂志,,08(09):-.
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是与遗传易感和胰岛素抵抗（IR）密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[1,2]。随着肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝脏疾病，普通成人患病率高达15％以上，并且愈来愈多的NAFLD发生在慢性病毒性肝炎和酒精滥用患者[3,4]。作为代谢综合征的重要组分，NAFLD患者主要死亡原因为心血管疾病（CVD）和恶性肿瘤[1,2]，NASH特别是合并进展性肝纤维化患者肝病死亡显著增高，高达13.3％的T2DM患者死于肝硬化和HCC[5,6]。为此，NAFLD与T2DM互为因果，IR是其共同的发病机制。当前亟需加强NAFLD合并T2DM防治的临床研究，重视NAFLD和T2DM的筛查、预防、治疗和监测。一、IR是NAFLD发生发展的重要机制肥胖是NAFLD的重要危险因素，而NAFLD特别是NASH是T2DM的独立危险因素，后者与NASH患者肝硬化和HCC高发有关[2,4,7,8]。肥胖并不意味着肝脏脂肪含量肯定增多，反之亦然。腰围和内脏脂肪面积与NAFLD的关联性显著高于皮下脂肪和体质指数（BMI）。脂肪组织内脂肪蓄积过多和IR导致肝脏、胰腺、心包、骨骼肌、动脉血管等许多组织器官发生脂肪异位，但以肝脏脂肪沉积最为常见和严重[1,9]。腹部内脏脂肪组织IR是引起NAFLD的重要原因，并与肝细胞脂毒性、氧化应激和细胞损伤有关，饱和脂肪和反式脂肪的脂毒性大于不饱和脂肪。IR是NAFLD发病的"首次打击"，并可促进NAFL向NASH和肝纤维化进展。肥胖是IR相关NAFLD的主要表型和疾病进展的危险因素，而代谢综合征和T2DM则是NASH和进展性肝纤维化的重要预测指标[2]。为此，肥胖、IR及有代谢性危险因素的患者，需要通过肝脏酶学和超声波等筛查和随访NAFLD。鉴于T2DM是肝病进展的高危因素，T2DM患者不管肝酶是否正常均需证实有无NASH和进展性肝纤维化。此外，T2DM还是NAFLD患者HCC的独立危险因素，并且HCC可发生在尚未进展至肝硬化的NAFLD患者[1,2,5]。胰岛素增敏剂二甲双胍似可减少T2DM患者HCC发病率以及HCC根治术后的复发率[10]。
稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）可准确判断慢性肝病患者胰岛素的敏感性。对于BMI正常且无代谢危险因素的脂肪肝患者，HOMA-IR证实存在胰岛素敏感性降低有助于IR相关NAFLD的诊断。虽然大多数体重正常的NAFLD较超重的NAFLD患者代谢紊乱轻，但因其也存在IR、体内脂肪异常分布及可能的肝病进展和T2DM发病风险，同样需要定期随访。随访期间伴有HOMA-IR改善的体重下降提示代谢性和心血管并发症的发病风险降低及NAFLD改善。然而，并非所有NAFLD患者都存在IR。基因PNPLA3IM和TM6SF2EK变异者NAFLD和NASH发病率增高，且与IR和代谢综合征不相关[2]。
二、NAFLD导致T2DM发病风险增高NAFLD与T2DM的因果关系及其明确机制至今尚无定论[11,12]。与1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD；IR而非高血糖与NAFLD发病密切相关。作为"内脏肥胖"的NAFLD又通过肝脏IR、氧化应激和炎症损伤等机制诱发高血糖，后者与IR共同促进慢性肝病进展和T2DM的发病。肝脂肪变独立于BMI和腰围与肝脏和外周组织IR密切相关，NAFLD比总体肥胖和腹型肥胖更能准确预测代谢综合征和T2DM。流行病学调查显示，22.5％的NAFLD患者合并T2DM（95％可信区间17.9%～27.9%），T2DM患者中NAFLD患病率为28%～70%。目前普遍认为NAFLD是T2DM的前期病变，肝活检所证实的NAFLD以及健康查体血清谷丙转氨酶（ALT）和（或）γ谷氨酰转肽酶（GGT）增高和B超诊断的脂肪肝，是糖耐量减低（IGT）和T2DM发病增高的独立预测因素[13,14]。在调整了多种生活习惯和代谢因素后，每一单位的LogALT和LogGGT的升高可使T2DM发病风险分别增加85%和92%，而B超诊断的NAFLD则导致6年内T2DM发病风险增加2倍以上[13,14]。为此，NAFLD是连接IR与T2DM的桥梁。对于NAFLD患者，需要通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）筛查T2DM，标准75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）可早期发现NAFLD患者并存的IGT和T2DM。未来的研究需要评估NASH和肝纤维化时发生T2DM和CVD的几率是否高于NAFL,NAFLD的有效防治是否独立于其他危险因素并有助于减少T2DM和CVD的发病率。今后的研究中尚需注意在纳入研究时排除IGT和T2DM患者，并调整T2DM家族史和基线时IR。
与无NAFLD相比，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳，且增殖性肾病和CVD的发病率增高伴全因死亡率升高[12]。NAFLD影响T2DM患者血糖控制的潜在机制之一可能是炎症化的内脏脂肪组织增多和肝脏氧化应激[15]。NAFLD通过蓄积的脂质中间体如二酰基甘油类（DAGs)和神经酰胺导致胰岛素信号级联反应抑制，进而诱发IR。异位蓄积在肝脏的脂肪和随后导致的IR产生炎症，后者继发于肝脏或全身白色脂肪组织释放的细胞因子。这些细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）或白细胞介素6(IL-6）或其触发的代偿状态如脂联素、IL-10等，可进一步加重IR和NAFLD。NAFLD特别是NASH时的肝脏可能是不仅作为靶器官而且是导致包括T2DM、CVD和肝外恶性肿瘤的触发器官。加强DAGs和神经酰胺等炎症介质以及细胞因子在肝脏IR和NAFLD及其相关疾病发生发展中作用机制的研究，有可能为NAFLD和T2DM及其相关并发症的防治寻找新的思路和靶标。
三、NAFLD合并糖尿病的防治对策见下一条
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