作者：王林刘学恩庄辉（北京大学医学部病原生物学系和感染病中心）
导读在多种慢性肝损伤病因的作用下，肝星状细胞（HSC）等活化为肌成纤维细胞（MFB），迁移至损伤部位并大量分泌细胞外基质（ECM），ECM在肝内过度沉积，从而形成肝纤维化。目前研究认为肝纤维化是一个动态的、可逆的过程。
当去除各种慢性损伤因素或者经过适当治疗，肝组织微环境由促炎环境为主导转变为以恢复性和抗炎环境为主导。在多种细胞和细胞因子作用下，MFB开始凋亡、衰老或表型逆转至失活状态，并减少ECM分泌；同时，基质金属蛋白酶(MMP)活性增强，金属蛋白酶组织抑制(TIMP)活性减弱，从而加强ECM降解，最终使肝纤维化程度减轻，发生逆转。研究表明，多种细胞参与了肝纤维化逆转的过程。一起来看一看吧！
肌成纤维细胞(MF)与肝纤维化逆转MFB不存在于正常组织中，其起源取决于损伤的组织类型和特定组织的损伤类型。肝纤维化中，MFB的来源包括HSC、上皮细胞、间充质干细胞、纤维细胞、间皮细胞和门静脉成纤维细胞等，其中HSC为MFB的主要来源。这些细胞被激活后转变为MFB，在激活过程中产生一系列变化，如收缩、迁移、增殖、产生细胞因子、分泌或降解ECM等。MFB可以特异性表达IL-11及其受体，在TGFβ1存在的情况下，IL-11的转录反应增强、表达上调，IL-11在心血管纤维化过程中发挥重要作用，其是否在肝纤维化过程中发挥同样作用还有待研究。MFB的大量生成与肝纤维化发生密切相关，而MFB的衰老、凋亡和失活在肝纤维化逆转过程中发挥了关键作用。
01
MFB的衰老
衰老是通过诱导稳定的细胞周期停滞来限制细胞的增殖潜力，导致微环境和组织稳态发生实质性变化。衰老的细胞通常会变大而体积增加，其形态呈扁平状。衰老细胞的显著特征是衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretionphenotype，SASP）的形成，其形成原因为IL、趋化因子、生长因子和蛋白酶表达和分泌增加。多种细胞损伤或应激可引发衰老，包括DNA损伤、致癌基因激活、氧化应激和端粒侵蚀等。细胞衰老主要有2种调解途径：p53途径和P16INK4a/Rb途径。
02
MFB的凋亡
细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡，通常以不同形态和能量依赖的生化机制为特征。凋亡的细胞一般表现为细胞体积变小，染色质出现凝聚和分块，胞质皱缩，最终出现细胞降解。凋亡的发生主要通过2条途径：外源（死亡受体）途径和内在（线粒体）途径。
03
MFB的失活
有关MFB失活的调控机制是近来研究的热点，但MFB失活在人体内是否存在及其发生机制尚未明确。
有关MFB失活研究中，用药物诱导MFB失活的报道逐渐增多。（1）铁螯合剂去铁胺可引起aHSC表型转变。铁螯合剂去铁胺抑制aHSC的活性可引起aSMA、Col1α1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2的表达降低，PPARγ的表达增加，同时维生素Ａ和甘油三酯的储存增多。（2）反式白藜芦醇可使MFB发生表型转变，降低MFB活性标志物水平，如aaSMA、Col1α1和MMP-2，同时降低MAPK及细胞外信号调节激酶1/2活性，从而诱导MFB失活。（3）抗凝血剂利伐沙班可使aHSC活性降低。比较从利伐沙班治疗和未治疗的CCl4诱导的肝纤维化大鼠的肝硬化组织中分离的HSC，未见凋亡标志物caspases-3蛋白表达差异，推测利伐沙班治疗使aHSC失活，而不是由于aHSC大量凋亡导致其活性丧失。
巨噬细胞(MAC)与肝纤维化逆转MAC在正常肝脏中含量丰富，主要分为2类：常驻MAC即Kupffer细胞和浸润型MAC即单核细胞来源的MAC。Kupffer细胞是肝窦状隙的非实质细胞，也是肝内重要的天然免疫细胞，具有识别、摄入和降解细胞碎片、异物或病原体的作用。来源于单核细胞的MAC可快速补充肝内MAC池，在应对肝损伤中起重要作用。MAC是肝纤维化的主要调节细胞，在肝纤维化过程中具有功能的异质性。在肝纤维化发生的早期阶段，MAC通过经典途径活化为M1细胞，发挥促进肝纤维化形成的作用；在肝纤维化的逆转阶段，MAC较少被激活或通过替代途径激活为M2细胞，发挥促纤维化逆转的作用。
Ly-6C是一种广泛用于鉴定小鼠单核细胞群的细胞表面糖蛋白，肝内主要有2种单核细胞群：Ly-6C高表达（Ly-6Chi）和Ly-6C低表达（Ly-6Clo）单核细胞。Ly-6ChiMAC在肝纤维化过程中释放细胞因子和趋化因子以促进HSC激活，从而引起过多ECM沉积，加剧肝纤维化。Ly-6CloMAC在肝纤维化逆转和肝脏恢复正常组织结构过程中发挥了至关重要的作用，通过增加MMP（MMP-9、MMP-12、MMP-13）分泌加快ECM降解，下调促炎细胞因子（如TGFβ及其激活剂血小板反应蛋白1）来抑制炎症，增加IGF1和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)的表达诱导aHSC衰老。
肝窦内皮细胞(LSEC)与肝纤维化逆转LSEC属于肝非实质细胞，形态扁平，构成了肝血窦的窦壁。与其他内皮细胞相比，LSEC的典型特点是有较多的窗孔使其呈筛网状，无基底膜。LSEC可调节窗孔的数量和大小，发挥代偿作用；可吞噬大量内源性和外源性物质发挥清除大分子作用；可合成凝血因子Ⅷ发挥促凝血的作用。
在中毒性肝损伤和胆源性肝损伤等动物模型中发现，肝纤维化发生前，LSEC独特的窗孔表型已丧失，且出现了基底膜，变成了毛细血管化的LSEC。有研究认为，肝窦毛细血管化是肝纤维化的病理基础，毛细血管化的LSEC可激活HSC以加重肝纤维化；而有窗孔的LSEC可阻断HSC活化，使aHSC转变为失活状态。肝细胞和HSC分泌的血管内皮生长因子（VEGF）是LSEC表型的关键调节剂。VEGF维持LSEC表型主要通过2种途径：一氧化氮（NO）依赖性途径和非NO依赖性途径。其中NO依赖性途径是指VEGF可刺激LSEC中内源性NO合酶来促进NO释放，NO通过可溶性鸟苷酸环化酶-环状GMP-蛋白激酶G途径，或通过蛋白S-亚硝基化来维持LSEC的表型。而有关非NO依赖性途径的信号传递机制，还有待进一步的研究。有研究表明LSEC的表型与肝纤维化的逆转密切相关。当单独使用硫代乙酰胺处理大鼠3周时，已观察到LSEC出现毛细血管化；而比较只用硫代乙酰胺处理的对照组大鼠和用硫代乙酰胺加可溶性鸟苷酸环化酶激活剂同时处理的治疗组大鼠时（为期6周），发现治疗组大鼠可溶性鸟苷酸环化酶的活化使毛细管化LSEC转变为有窗孔的LSEC表型，肝纤维化的进展被完全阻止。使毛细血管化的LSEC恢复为正常表型可能是一种促进肝纤维化逆转的途径。
自然杀伤细胞(NK)与肝纤维化逆转NK细胞是具有杀伤作用的淋巴细胞。肝内NK细胞与外周NK细胞相比，能够表达更高水平的细胞毒性介质，显示更高的杀伤活性，且其成熟程度较低。NK细胞的主要功能是杀死靶细胞并产生各种细胞因子，如IFNγ等。
有研究表明，NK细胞可直接杀死aHSC，抑制肝纤维化，并且NK细胞选择性地杀死处于活化早期的HSC和衰老的MFB，但静止或完全激活的HSC则可抵抗其杀伤作用，其主要原因为：处于活化早期的HSC或衰老的HSC，其NK细胞激活配体（小鼠中的RAE-1，人类中的MICA）表达水平增加，而静止或完全激活HSC的表达水平不变。除NK细胞活化配体增加外，抑制性NK细胞配体（MHC-Ⅰ类分子）的下调和TNF相关凋亡诱导配体受体的上调，也可增加NK细胞对HSC的细胞毒性攻击作用。IFNγ诱导了aHSC的细胞周期停滞和细胞凋亡，增强了NK细胞对aHSC的杀伤，显著地促进了NK细胞的抗纤维化作用。抑制乙醇脱氢酶Ⅲ活性，可增加IFNγ的产生，增强NK细胞对HSC的细胞毒性，从而减轻肝纤维化。姜黄素可以诱导aHSC衰老，增强NK细胞介导的对衰老aHSC的清除，在改善肝纤维化中发挥保护作用。因此，NK细胞的激活可作为治疗肝纤维化的新型治疗靶点。
小结肝纤维化逆转的过程是多种细胞和细胞因子参与的复杂过程。MFB的衰老、凋亡、失活在肝纤维化的逆转过程中发挥了关键作用。同时，MAC、LSEC和NK细胞等均参与肝纤维化的逆转过程，并与多种细胞因子相互作用促进肝纤维化消退和逆转。随着肝纤维化逆转机制研究的不断进展，会有越来越多的潜在抗纤维化治疗靶点被发现，为肝纤维化的防治提供更多干预途径。
摘自：王林,刘学恩,庄辉.多种细胞在肝纤维化逆转中的作用[J].临床肝胆病杂志,,34(4):-．
来源：临床肝胆病杂志
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