不明原因肝肿大病理余思邈,王睿林临

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余思邈1，崔延飞2，田淼1，苏鹏宇1，张宁1，朱云1，王立福1，孙永强1，景婧1，

桑秀秀1，许文涛1，王丽苹1，王睿林1

1医院第五医学中心中西医结合肝病诊疗与研究中心，北京；

2河南中医药大学，郑州

摘要：目的探讨不明原因肝肿大的常见病因及临床特点。方法回顾性分析年1月-年12医院第五医学中心以肝肿大原因待查入院的患者87例，采集患者的性别、年龄、临床症状、体征、实验室指标等临床资料进行回顾性研究。符合正态分布的计量资料多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料多组间比较及进一步两两比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。结果87例患者中2例原因不明（2.30%），85例（97.70%）得到病理明确诊断，其中非嗜肝病毒性肝炎18例（20.69%）慢性药物性肝损伤8例（920%）、糖原累积病22例（2529%），总占比超过50%。非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤、糖原累积病3组间年龄、性别、ALT、AST、WBC、PLT比较差异均有统计学意义（χ2值分别为5.80、10.34、16.85、18.69、10.02、12.76，P值均＜0.05）。病理结果，糖原累积病：典型植物细胞样镶嵌排列，PAS染色阳性；慢性药物性肝损伤：肝小叶结构紊乱，肝窦内可见分叶核WBC为主的混合性炎细胞浸润；非嗜肝病毒性肝炎：肝实质炎症为主，肝小叶结构紊乱，早期假小叶结构形成。结论引起不明原因肝肿大的病因多且复杂，以遗传代谢性疾病最多，其中主要为糖原累积病；其他如非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤也是造成不明原因肝肿大的重要原因。

关键词：肝肿大；糖原贮积病；药物性肝损伤,慢性；病理学,临床

通常情况下，正常肝脏的边缘薄、光滑、柔软且很难触及，肝脏体积变大通常是提示肝脏或其他系统疾病的标志。引起肝脏肿大的原因很多，包括感染因素（各型嗜肝病毒感染、胆道感染等），化学因素（酒精性肝病、药物性肝损伤、环境毒物性损害等），物理因素（胆道阻塞、血运障碍等）以及其他自身免疫性疾病、肿瘤、遗传代谢性疾病等，其中最常见的是病毒感染，尤其是HBV［1］，但仍有部分肝脏肿大原因难以明确。本文通过回顾性分析87例不明原因肝肿大住院患者的临床资料，结合肝穿刺活组织检查病理结果进行分析，以提高临床医师对不明原因肝肿大患者的诊疗水平，避免漏诊和误诊。

1、资料与方法

1.1研究对象回顾性分析年1月-年12医院第五医学中心以肝肿大原因待查入院的患者87例。所有患者均经肝穿刺活组织检查明确。排除病毒性、酒精性肝损伤及肝、胆、胰恶性肿瘤。本研究通过本院医学伦理委员会审批，患者及家属均签署知情同意书。

1.2资料收集病史（包括流行病学史、饮酒史、用药史等）；嗜肝病毒学标志物（甲、乙、丙、戊型肝炎）、自身抗体五项、腹部影像学（包括超声、CT、MRI）等检查结果；性别、年龄、临床症状、体征以及实验室指标［ALT、AST、GGT、ALP、TBil、Alb、胆碱酯酶（ChE）、WBC、PLT、Hb、PTA］。

1.3组织学及分型腹部超声引导下采用快速穿刺法取肝组织。标本长1.3～2.0cm，镜下包括至少6个汇管区。常规石蜡包埋，HE及Masson染色。医院第五医学中心病理科采用统一标准一次性阅片。

1.4统计学方法采用SPSS22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用x±s表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25~P75）表示，多组间比较及进一步两两比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料及疾病谱87例患者中男59例，女28例；年龄5个月～80岁，平均（13.58±18.65）岁。经肝穿活组织检查，87例中仅2例（2.30%）原因不明，85例（97.70%）得到病理明确诊断（表1）。

2.2主要疾病的临床特点比较

87例患者中糖原累积病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤3种疾病总占比超过50%，为异常肝肿大的主要的疾病谱构成，对此3种疾病临床特点进一步分析比较。

表例不明原因肝肿大患者肝穿刺病理诊断结果

2.2.1指标比较糖原累积病发病年龄最小，多为婴幼儿发病，慢性药物性肝损伤和非嗜肝病毒性肝炎发病可见于各年龄段，前者发病年龄略大，以成年人为主，后者则多见于学龄期儿童，3组间年龄比较差异有统计学意义（P＜0.05）。糖原累积病与非嗜肝病毒性肝炎多发于男性，慢性药物性肝损伤发病多见于女性，3组间性别构成比较差异有统计学意义（P＜0.05）。糖原累积病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤均有不同程度的ALT、AST升高，以糖原累积病ALT、AST升高明显，3组间比较差异均有统计学意义（P值均＜0.05）；糖原累积病WBC、PLT升高明显，3组间比较差异有统计学意义（P值均＜005）（表2）。

2.2.2病理学特征比较糖原累积病光镜下典型植物细胞样镶嵌排列为其特征改变，PAS染色阳性，电镜下胞质中可见大量糖原颗粒累积，肝小叶结构紊乱，肝细胞弥漫性肿胀，胞浆空淡、核小居中，似植物状细胞，散在点灶状坏死；肝窦内可见少量炎细胞浸润；汇管区纤维性扩大，纤维组织增生，细纤维隔形成，部分可有炎细胞浸润，未见明确界面炎（图1）。

表2不明原因肝肿大患者伴脾大情况及实验室指标

注：a，HE染色，×；b，PAS染色,×。

图1糖原累积病典型病理图

慢性药物性肝损伤镜下可见肝小叶结构紊乱，部分可见汇管区及周围炎症、小叶炎症，区域性气球样变，散在点灶状坏死，可见融合灶状坏死；汇管区可有扩大，纤维组织增生，炎细胞浸润，部分可见轻度界面炎（图2）。

图2慢性药物性肝损伤典型病理图（HE染色，×）

非嗜肝病毒性肝炎病理改变以肝实质炎症为主，肝小叶结构紊乱，早期假小叶结构形成，伴或不伴融合性或桥接坏死，少见胆汁淤积（图3）。

图3非嗜肝病毒性肝炎典型病理图（HE染色，×）

3、讨论

随着人们对疾病认知水平的逐渐加深，现代医学的不断进步，疾病的诊断水平也在不断提高。肝穿刺活组织检查作为国际上共识的诊断“金标准”，成为不明原因肝病及肝脏肿大的一项重要的诊断手段［2］。有研究［3］对超过2万余患有肝病的患者进行肝穿病理学分析，发现各类不同肝脏疾病达上百种，其中不乏疑难及罕见病例。

本研究87例患者经过肝穿刺活组织检查，85例（9770%）得到明确诊断，共涉及多种疾病，其中遗传代谢性疾病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤是不明原因肝肿大的主要原因。尽管遗传代谢性疾病在临床上并不多见，但却排在不明原因肝肿大各种病因中的首位，占比达39.08%。遗传代谢性疾病是由于遗传基因突变导致各种遗传性缺陷，引起代谢通路阻断，主要包括糖代谢障碍、氨基酸代谢障碍、脂类代谢障碍、胆汁酸转运及代谢障碍、黏多糖代谢病、各种微量元素转运及代谢障碍等［4］。本研究中，34例遗传代谢性疾病中有22例为糖原累积病，所占比例最大。糖原累积病是一组由于先天性酶缺陷所致的糖代谢障碍，多见于婴幼儿，本研究平均年龄仅为2（1~4）岁，常伴有反复发作的低血糖和酸中毒，肝穿刺活组织检查可见典型植物细胞样镶嵌排列，PAS染色阳性，电镜下胞质中可见大量糖原颗粒累积。实验室检查可见肝功异常，ALT、AST较之非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤均显著升高，故而临床上见婴幼儿不明原因肝肿大，伴反复发作的低血糖和酸中毒，ALT、AST明显升高者，需高度警惕糖原累积病可能。

本研究非嗜肝病毒性肝炎病例并不少见，占不明原因肝肿大原因比例的20.69%，发病平均年龄较小，年龄分布多集中于学龄期儿童，临床表现轻重不一，实验室指标中，血清转氨酶、TBil均有轻度的升高，主要感染源为巨细胞病毒（CMV）和EB病毒(EBV)。我国是CMV和EBV感染的高发地区，人群感染率可达90%以上，多数免疫功能正常的人群感染CMV和EBV无明显不适症状，病毒持续携带终生，少部分也可引起全身多种良恶性疾病，如传染性单核细胞增多症、胃肠道肿瘤、噬血细胞综合征、淋巴瘤等，由于其感染的普遍性，极易被漏诊、误诊［5］。重叠其他肝炎病毒感染者、存在免疫缺陷以及少数免疫功能正常的人群可因感染CMV、EBV而出现肝功能损伤甚至肝衰竭等严重并发症，故而对于感染CMV、EBV的无症状人群建议随访观察，重视其早期诊断与治疗［6-7］。

在本研究中，慢性药物性肝损伤占比9.20%，发生率亦较高，临床上对于药物性肝损伤应加以重视。本研究药物性肝损伤患者以女性居多，引起药物性肝损伤的药物主要为抗生素、中药、解热镇痛药等，且大部医院的医师指导而擅自服用。因此详细询问用药史尤为重要，嘱此类患者用药应谨慎，尽量减少及避免药物性肝损伤的再次发生。

除以上相关原因所致肝脏肿大外，其他如血管性病变、肝脏嗜酸细胞增多症、感染性病变、骨髓增殖性疾病、非酒精性脂肪性肝病、淋巴造血系统性疾病、先天性肝纤维化、肝淀粉样变性也可能以肝脏肿大为首发表现，需注意鉴别诊断。总之，临床上患者出现不明原因的肝肿大，应积极行肝穿刺活组织检查及基因检测等以明确诊断，从而对肝肿大病因进行早期诊断并及时干预。

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引证本文：YUSM,CUIYF,TIANM,etal.Clinicalandpathologicalfeaturesofhepatomegalyofunknownorigin:Ananalysisof87cases［J］.JClinHepatol,,36(1):-.(inChinese)

余思邈，崔延飞，田淼，等.87例不明原因肝肿大临床病理分析［J］.临床肝胆病杂志,,36(1):-.

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