抗病毒治疗在治疗HBV和HCV方面取得了重大进展，降低了此类病毒引起的肝纤维化发病率。然而，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率却在不断增加，其中相当一部分患者转化为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进一步可能发展为肝硬化。
NASH纤维化致病性决定因素的研究进展包括肝细胞代谢失调，引起炎症和细胞因子分泌，导致细胞损伤和凋亡等。基于NASH发病率的上升和抗病毒药物治疗病毒性肝炎的重大进展，目前开发抗肝纤维化药物的工作主要集中在NASH。虽然还没有药物被批准用于治疗NASH纤维化，但乐观认为，新的药物疗法很可能在未来3~5年内出现。
NASH/NAFLD流行病学
NAFLD是目前最常见的慢性肝病，影响全球至少四分之一的成年人群。非酒精性脂肪性肝炎NASH是NAFLD的进展形式，与持续性肝细胞损伤相关，可导致纤维化，甚至进展为肝硬化和终末期肝病。
NAFLD是肥胖流行的直接结果。大约三分之一的高血压患者、一半的血脂异常患者、三分之二的Ⅱ型糖尿病患者以及90%以上接受减肥手术的患者有NAFLD的证据。在NAFLD患者人群中，有一个亚群与炎症和肝细胞损伤（伴有或不伴有纤维化）相关，称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10~46%，其中约10~30%的患者会发展成为NASH。
考虑到世界范围内的疾病负担以及相关的发病率和死亡率，NAFLD对公众健康的影响是巨大的。事实上，心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因。与肝脏相关的发病和死亡事件中，NASH是美国第三位最常见的肝硬化病因，但预计在未来几年将成为主要病因。总的来说，NAFLD患者和NASH患者在临床上相关。多项研究表明NASH患者有更高的肝相关风险，其中纤维化程度是最为最大的影响因素。
据机构预测，NASH领域有价值亿美元的市场机会，有足够的空间容纳多个上市药物。
在研的NASH/NAFLD热门靶点
近些年在疾病的发病机制方面取得了重大进展，发现了许多治疗靶点，其中也包含有几种并非直接抗纤维化，但是可以通过减轻上游细胞损伤和HSCs纤维化的代谢驱动来改善纤维化进程。此时，生活方式的改变和潜在并发症的治疗是NASH及其相关纤维化的主要治疗方法。这里我们重点介绍临床上治疗NASH的几个关键靶点和药物，分为以代谢过程为靶点的药物和以炎症反应和纤维化发展为靶点的药物。
靶点一、FXR受体
核受体法尼醇X受体（FXR）可调节包括胆固醇代谢在内的多种细胞内途径，并在纤维化过程中表达下调。基于这一基本原理，目前有几种FXR激动剂正在临床开发中，以奥贝胆酸（OCA）为代表。虽然在III期试验中，奥贝胆酸使纤维化减少的患者比例从11.9%增加了一倍，达到23.1%（NCT），但从统计学上看，它并没有提高NASH的治愈率，而且尚未批准用于NASH治疗。
相比之下，奥贝胆酸已经被批准用于治疗原发性胆管炎，可显著延缓疾病进展。另一种FXR激动剂EDP-正处于II期研究中（NCT）。此研究基于EDP-在活检证实的NASH患者中具有降低谷丙转氨酶（ALT）的能力。
靶点二、甲状腺β受体THR-β
甲状腺β受体（THR-β）的选择性兴奋吸引了人们的兴趣。甲状腺受体分为THR-α、THR-β两种，对NASH或NAFLD都起作用，但THR-β增加基础代谢，燃烧脂肪，且为全身分布。而THR-α以心脏分布为主，因此THR-β选择性抑制剂在达到治疗目的同时也可以避免心脏毒性。MAESTRO-NASH试验是一项双盲安慰剂对照随机III期试验，使用THR-β激动剂Resmetirom/MGL-（NCT），通过增加肝脏脂肪代谢改善NASH。这个试验的主要终点是活检证实的非肝硬化2或3期纤维化患者NASH的解决。
VK-是另一种同类药物，正在对NAFLD和原发性高胆固醇血症患者进行II期试验（NCT），主要临床终点是LDL-C的变化，次要终点为通过MRI-PDFF检测脂肪含量的降低。其他THR-β激动剂也在开发中。
靶点三、FGF-21
成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）类似物也被多家公司开发，因为除了抗纤维化活性外，FGF-21还能够改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。Pegbelfermin是聚乙二醇化FGF-21（也称为PEG-FGF21），正在多中心、随机、双盲的II期NASH临床试验。与安慰剂组相比，Pegbelfermin带来MRI-PDFF绝对脂肪分数的显著改善（10mg组：-6.8%vs-1.3%；20mg组：-5.2%vs-1.3%）。预期将进行III期试验，以进一步评估肝组织学和安全性方面的情况。Pegbelmerfin正在FALCON2研究中进行评估，FALCON2是一项II期随机、双盲、安慰剂对照研究，用于治疗NASH或代偿性肝硬化患者。而FALCON1是一项2b期随机双盲安慰剂对照研究，对象是NASH和3期纤维化患者，主要结果是活检时纤维化减少等于或大于1期。
与pegbelfermin结构有所不同的FGF-21制剂BIO89-，目前正处于II期（nct）。这项研究的重点是脂肪变性、NASH、中心性肥胖伴DM或ALT升高的患者。Efruxifermin是第三种FGF-21药物，目前正在进行II期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT），在活检证实的NASH患者寻求脂肪降低。
靶点四、FGF-19
FGF19是一种成纤维细胞生长因子，促进肝细胞增殖，但也具有抗纤维化和有益的代谢活性。为了消除致癌风险，对FGF-19的蛋白结构做了改造，以消除生长促进的活性，保留有益的代谢作用机制。由此设计的分子aldafermin目前正在评估中。在II期试验的4个月内，aldafermin显示出显著的抗纤维化活性。
与FGF19相关的方法是使用抗体激活FGFR19受体FGFR1/β-克洛托。在动物模型中显示了不错的前景。后续的临床研究期望寻找到NASH的组织学疗效作为主要终点的证据（NCT）。
靶点五、PPAR
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是调节胆固醇代谢和血脂异常的核受体。有三个亚组：PPAR-α参与酮生成，PPAR-γ参与脂质摄取，以及PPAR-δ参与胆固醇的分解代谢。
EVIDENCESIV试验（NCT）是一项II期试验，主要研究小分子化合物沙罗格列他嗪（靶向PPARα/γ）经活检或影像学诊断的NASH/NAFLD患者的ALT降低。Lanifibranor，PPARα/γ/δ激动剂（NCT）也正在进行基于活检的II期临床研究，评估SAF（脂肪变性、活动性、纤维化）评分的反应，反应定义为SAF评分至少降低2分。NCT是Seladelpar（PPAR-δ激动剂）的II期临床试验，使用MRI-PDFF评估肝脏脂肪含量的减少。值得注意是，在RESOLVE-IT实验中，PPARα/δ激动剂依拉贝诺未达到主要终点。
靶点六、GLP-1
越来越多的药物致力于改善血糖稳态，以此作为改善NASH的手段。其中最突出的是Semaglutide索马鲁肽。它是一种GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体），能促进胰腺β细胞的胰岛素分泌。
在一项II期试验中（NCT），入组患者为活检确诊的NASH和肝纤维化（1-3期），临床主要终点为NASH缓解而无纤维化恶化，次要终点为2或3期患者的纤维化改善。实验共入组患者名，分四组，分别为索马鲁肽0.1mg组、0.2mg组、0.4mg组以及安慰剂组。结果显示，在NASH缓解方面具有统计学意义，且呈现剂量依赖性，肝纤维化没有恶化（安慰剂组17%，0.1mg组40%，0.2mg组36%和0.4mg组59%）。尽管索马鲁肽显示显著临床获益，但没有抗纤维化活性（次要结果）。未来将进行更大规模的第III期临床研究。
肝纤维化诊断方式的突破将促进新药研发进展
肝纤维化的诊断传统上是通过肝活检。然而，活检作为金标准存在诸多问题。其一，容易导致取样变异，在临床试验过程中检测次数不宜超过2~3次；其二，肝活检是有创的，并非没有风险。这极大制约了NASH相关药物在临床研究中的患者入组。
介于此，临床上迫切需要非侵入性的替代诊断方法。例如，广泛使用的血液检查包括ELF试验、NAFLD纤维化评分和肝纤维化的纤维化-4（FIB-4）指数，包括患者的年龄、ALT、AST和血小板计数，对于排除晚期纤维化具有很高的阴性预测价值。瞬时弹性成像（TE）评估肝脏硬度，利用床边设备，具有较高的灵敏度，但在肥胖患者中不太准确。其他非侵入性成像还有MR弹性成像和校正T1成像等。MR弹性成像比TE具有更高的特异性，有助于排除纤维化。MRI-PDFF作为一种评估脂肪含量的诊断方法有很大的前景。
非侵入性方法虽然临床需求迫切，但还没有足够的验证，想要在临床试验中取代肝活检还需要监管机构的批准。
随着我们对纤维化发病机制的深入了解，NAFLD/NASH新靶点正在迅速出现,再加上肝纤维化的无创诊断的发展，对于NAFLD/NASH药物的研发是很大利好。尽管大多数研究药物目前处于II期试验阶段，许多单独或联合使用的新药物有望改变肝纤维化的治疗格局，在未来几年取得突破的可能性很大。期待3~5年内有新药物通过审批上市销售。
破壁人PBR
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