《慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见（一）》
对于慢性乙肝患者的治疗和健康管理，全程、规范非常重要。但很大部分慢性乙肝患者的健康管理观念还比较薄弱，乙肝的知识还比较匮乏，提供科学的乙肝防治，特别是乙肝治疗、预后的相关知识，是非常有必要的。同时，广大的基层肝病医生，在规范治疗、科学管理知识的可及性方面也存在一定的困难，如何让基层医生能够听到专家们在乙肝治疗方面的最新意见，如何让防治指南的精神深入到基层一线医生中去，也是我们所面临的问题。
1.肝脏有哪些功能？
肝脏是人体最重要的器官之一，通过生物合成、生物转化及解毒等作用，不仅参与蛋白质、脂类、糖类、维生素、激素等物质的代谢，也参与胆汁生成和排泄，药物、酒精及毒物等的体内代谢，同时还参与人体免疫、凝血及血容量的调节，热量的产生和水、电解质平衡的调节，在机体生命活动中发挥着重要作用。
2.什么是乙肝病毒？
乙型肝炎病毒（HBV）是一个由外壳和核心组成的脱氧核糖核酸（DNA）病毒，外壳含有乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和膜脂质，核心由病毒DNA、DNA聚合酶和乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）组成。
当HBV进入肝细胞时，会形成一个超螺旋的中间产物，称为共价闭合环状DNA（cccDNA），它的寿命较长，在肝细胞核内可存活很长时间。HBV以它为模板，可不断产生新的病毒。目前口服的抗HBV药物只能抑制新的病毒的产生，但对在肝细胞核内的病毒中间产物cccDNA却不起作用。
其中，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）是HBV的基因，直接反映病毒复制的活跃程度以及传染性。依据病毒基因的结构，目前将HBV分为A～I9个基因型，用干扰素治疗时，对A和B基因型的效果较C和D基因型好。
3.乙肝病毒感染后自然史分期有什么意义？
根据病毒复制水平、机体免疫系统状态和肝损害情况，乙型肝炎的疾病发展过程一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动期或低（非）复制期和再活动期。
免疫耐受期的特点是血清HBsAg和HBeAg阳性（即“大三阳”状态），HBVDNA载量高，但血清谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。
免疫清除期依然保持“大三阳”状态，但血清HBVDNA水平低于免疫耐受期，肝功能出现异常，血清ALT持续或间歇升高，肝组织学出现中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。
非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（即“小三阳”状态），HBVDNA持续低于最低检测限，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；大部分此期患者继续发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险大大减少。
再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA活动性复制、ALT持续或反复异常；这些患者发展为肝硬化和HCC的风险较大。
青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，约90%～95%感染者可自发清除HBV。
4.乙肝病毒的传播途径有哪些？
乙肝的主要传播途径包括血液传播、母婴传播和性传播：（1）血液传播指通过输血或者血制品、接触被HBV污染的器械感染HBV，还有通过不安全注射（尤其是吸毒共用针头）等途径感染HBV，修面、修脚、穿耳洞、文身、补牙、共用牙具及剃须刀等也是日常生活中容易被忽视的感染途径。（2）母婴传播主要指感染HBV的母亲在围产期（怀孕28周到产后1周）通过血液或体液将HBV传染新生儿。（3）性传播主要指与HBV阳性者发生无防护的性接触而感染HBV。
HBV不经过呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作、共用办公用品、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。
5.怎么通过乙肝疫苗有效预防乙肝病毒感染？
预防HBV感染最简便有效的方法是接种乙型肝炎疫苗，接种对象主要是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫儿童和高危人群（如医务人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、乙肝患者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。
乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照“0、1、6方案”正规接种。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种，越早越好。有效接种乙型肝炎疫苗的保护效果一般可持续数年。高危人群可进行抗体滴度监测，如果抗-HBs10mIU/ml，可加强免疫。
6.怎么阻断“母婴传播”？
HBsAg阳性的育龄期女性在怀孕过程中，应避免羊膜腔穿刺，减少胎儿感染HBV的可能；在生产过程中，应缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。因此，HBsAg阳性的育龄期女性怀孕生产全过程都应该在感染科和产科正规随访，并且制定个体化的方案，选择合
适的分娩方式，最大程度减少母婴传播的风险，避免新生儿感染HBV。所有的新生儿都应该在出生后24小时内接种乙肝疫苗，并且接种越早越好。
对HBsAg阳性母亲的新生儿，除了按“0、1、6”方案接种乙肝疫苗以外（HBeAg阳性母亲的新生儿，注射乙肝疫苗20μg），还应在出生后24小时内，最好在出生后12小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥IU，这样可显著提高阻断母婴传播的效果。
新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳。但如果母亲正在服用对婴儿安全性不确定的药物，或者母亲肝功能异常、乳头皲裂、婴儿口腔黏膜损伤时，建议停止母乳喂养。
7.乙肝病毒感染后都会变成慢性乙型肝炎吗？
感染病毒后持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。在围生（产）期和婴幼儿时期感染，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，青少年和成人期感染，仅5%～10%发展成慢性。
乙型肝炎慢性化的影响因素包括：（1）感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染年龄越早，越容易慢性化。（2）免疫功能低下，如肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析者感染HBV后容易慢性化。（3）有其他肝病的，再感染乙型肝炎病毒时不仅容易慢性化，而且预后较差。（4）其他因素，如急性期得肝炎患者过度劳累、酗酒、吸毒、使用损害肝脏的药物、营养不良等均可使急性转为慢性的机率增加。
8.如何对待乙肝病毒携带？
1年内连续随访3次以上，肝功能均正常，且肝组织学检查无明显异常，或轻微异常的都叫携带者。可分为：（1）慢性HBV携带者：虽然病毒高，但肝功正常，可以是“大三阳”，也可以是“小三阳”。（2）非活动性HBsAg携带者：HBVDNA低于最低检测限，肝功正常，即可以是“小三阳”或“小二阳”。这两种携带者暂时都不需要接受抗病毒治疗。对慢性HBV携带者，特别是高危人群（易向终末期肝病发展的人群，如果年龄＞35周岁，或有血缘关系的家族成员中有肝硬化、肝癌者）应做肝组织学检查，以便进一步确诊和进行相应处理。两者都应每3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可接受抗病毒治疗。
乙型肝炎慢性化的影响因素包括：（1）感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染年龄越早，越容易慢性化。（2）免疫功能低下，如肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析者感染HBV后容易慢性化。（3）有其他肝病的，再感染乙型肝炎病毒时不仅容易慢性化，而且预后较差。（4）其他因素，如急性期得肝炎患者过度劳累、酗酒、吸毒、使用损害肝脏的药物、营养不良等均可使急性转为慢性的机率增加。
9.什么是隐匿性慢性乙型肝炎？
隐匿性慢性乙型肝炎指血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
10.为什么要区分e抗原阳性和阴性慢性乙型肝炎？
HBeAg原阳性和阴性慢性乙型肝炎共同点为：HBsAg、HBVDNA阳性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
区别在于：（1）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性，即“大三阳”；HBeAg阴性慢性乙型肝炎：HBeAg持续阴性，即“小三阳”或“小二阳”。（2）抗病毒治疗适应证不同：HBeAg阳性者，要求HBVDNA≥拷贝/ml；HBeAg阴性者为≥拷贝/ml。（3）停药标准不同：详见“停药”相关章节。
所以，如果HBVDNA都高，HBeAg阴性慢性乙型肝炎比HBeAg阳性者治疗时间更长，停药后复发率更高，多数患者需要长期治疗。
11.乙型肝炎后肝硬化是如何诊断和分期的？
乙型肝炎肝硬化病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。根据肝组织病理及临床表现分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。
代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度（PTA）＜60%。
《慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见（二）》
12.HBV慢性感染危害有哪些？
30%左右的慢性HBV感染者可进展为肝硬化、肝细胞癌；少数患者可发生肝衰竭；部分患者可并发乙肝相关性肾病、肝源性糖尿病等；部分患者体内HBV复制水平较高，具有传染性。
13.乙肝血清标志物五项检查结果的意义是什么？
乙肝血清标志物五项检查俗称“乙肝两对半”，包括表面抗原（HBsAg）、表面抗体（抗-HBs）、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）和核心抗体（抗-HBc），临床上常用乙肝五项的不同组合来判断感染的现状和转归。乙肝五项的不同组合和临床意义见下。
①全－：过去和现在均未感染HBV
②抗-HBc＋，余－：既往感染过HBV，但已被机体清除
③抗-HBe＋，抗-HBc＋，余－：急性HBV感染，或既往感染过HBV
④抗-HBs＋,余－：保护性抗体，注射疫苗后对乙肝产生免疫力
⑤抗-HBs＋，抗-HBe＋，抗-HBc＋，余－：急性乙肝恢复期，或以前感染过HBV，有免疫力
⑥抗-HBs＋，抗-HBc＋，余－：既往感染，或急性HBV感染已痊愈
⑦抗-HBsAg＋，抗-HBc＋，余－：急性乙肝感染阶段或某些乙肝表面抗原携带者
⑧抗-HBsAg＋，抗-HBe＋，抗-HBc＋，余－：急性HBV感染趋向恢复；慢性乙肝表面抗原携带者（俗称“小三阳”）
⑨抗-HBsAg＋，抗-HBeAg＋，抗-HBc＋，余－：急性或慢性乙肝，传染性较强（俗称“大三阳”）
HBsAg阳性是体内存在乙肝病毒感染的证据，依据HBVDNA的水平，可判断患者体内HBV的复制程度及传染性。
14.肝生化检指标中各种酶的意义是什么？
肝生化检测中的血清酶主要包括：丙氨酸氨基转移酶（又称谷丙转氨酶，ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（又称谷草转氨酶，AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转移酶（γ-GT）等，主要反映肝细胞损伤情况。
ALT是肝细胞损害的敏感标志，AST升高的意义在诊断肝炎方面与ALT相似，但不及ALT敏感，如果AST值高于ALT，说明肝细胞损伤、坏死的程度比较严重。但ALT缺乏特异性，其活性变化与肝脏病理组织改变缺乏一致性；健康人在剧烈运动、过于劳累或者近期进食油腻食物，均可能使AST暂时偏高。
ALP主要用于阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎的检查，但并不能确认就是某种疾病。
γ-GT在反映肝细胞坏死损害方面不及ALT，但在急性肝炎恢复期，ALT虽然正常，但γ-GT持续升高，提示患者已处于肝炎的慢性期；慢性肝炎患者若γ-GT持续不降，则提示有病变活动。
15.为什么肝病要检查凝血功能指标？
肝病时肝脏的结构和功能遭受破坏，导致凝血因子和抗凝血因子合成减少以及消耗增多；并发的内毒素血症加重凝血功能紊乱、循环抗凝物质增多以及血管内皮细胞损伤等，均可导致凝血功能障碍，造成皮肤瘀斑，牙龈、鼻腔、阴道及内脏出血，严重者可并发弥散性血管内凝血。
凝血酶原时间（PT）是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，凝血酶原活动度（PTA）是PT测定值的常用表示方法，其降低的程度可以迅速反映肝坏死的程度，对判断疾病进展及预后有较大价值。
PT测定值的另一表示方法是国际标准化比值（INR），重型肝炎（肝衰竭）患者的INR＞1.5。
16.甲胎蛋白是什么指标？
甲胎蛋白（AFP）是用于原发性肝癌的检测指标，在大多数肝癌患者血清中升高，其升高可以出现在有明显症状之前的数个月，且随着病情的恶化，血清中的含量急剧增加。
17.为什么要检测患者血液中的HBVDNA？
（1）HBV携带者的预后评估：检查结果中，如果HBeAg和HBVDNA均为阴性，而且血清ALT正常，
被称为慢性乙肝表面抗原携带者，疾病进展缓慢或趋于静止，预后良好，一般不需要药物治疗；如果HBeAg和HBVDNA阳性，或HBeAg阴性，但HBVDNA阳性，被称为HBV携带者，容易出现反复肝脏炎症发作，疾病进展较快，预后较差，一般需要治疗或干预，但需结合肝活检组织学检查、影像学检查等进行综合评估。
（2）发现隐匿性乙肝病例：HBV感染的筛查存在缺陷，主要依据HBsAg或乙肝两对半检查，不能发现HBsAg阴性的隐匿性乙肝，HBVDNA的测定使诊断更准确。
（3）把握治疗指征、评价抗病毒疗效：乙肝抗病毒指南已将病毒DNA定量作为评估是否需要抗病毒治疗的关键指标之一，且对“大三阳”、“小三阳”患者的病毒DNA定量作了不同的要求；在抗乙肝病毒治疗过程中，病毒DNA定量的下降是评价疗效的主要指标之一，随着病毒DNA定量的下降，肝脏炎症程度减轻，从而降低肝硬化、肝癌的风险。
（4）保证血源的安全性：如果仅仅要求献血者表面抗原阴性、血清ALT正常，不能发现隐匿性乙肝病毒感染者、窗口期病毒感染者不能被发现，需同时检查HBVDNA定量才能进一步保证血源的安全性。
18.乙肝病毒变异是怎么回事？
HBV具有高变异性，是因为乙型肝炎病毒在复制中有逆转录复制过程，RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，容易发生变异；HBV在感染过程中，人体免疫压力和抗HBV药物的影响，是引起HBV变异的诱因。HBV发生变异后，可造成免疫逃逸，病毒不易清除；同时病毒变异后，可引起耐药，降低抗病毒治疗的疗效。
19.哪些项目可以无创或微创检测肝纤维化、肝硬化？
在经济条件允许的地区，推荐瞬时弹性成像（如FibroScan）作为首选无创肝纤维化、肝硬化检测方法。瞬时弹性成像对肝纤维化、肝硬化的检测较准确，操作简便、价格便宜、易于普及，但检测结果受某些因素（如体型、肝功能、腹水等）影响。
20.B超、CT、MRI检查根据什么来选择？
超声检查利用超声波成像，最为简便、快速，适合常规普查，清晰度和分辨率稍低一些，不容易区分良性和恶性的肿块。CT及磁共振分别利用X射线和电磁辐射扫描成像，获得的图像清晰、分辨率高，通过显影剂可进一步提高鉴别能力，用于肝脏形态的精细测量和肝癌的确认。主诊医生会根据病情来判断需要做什么检查，通常情况下可先做超声检查，如果发现肝脏有异常，再做CT或磁共振成像检查。AFP异常的患者，应该做CT或磁共振成像检查，避免超声检查漏检早期的小肝癌。
21.为什么要行肝穿刺活组织检查？
肝穿刺活组织检查是通过穿刺取得少量肝组织，直接观察肝组织病理学变化的检查方法，有助于确定或纠正临床诊断、判断治疗效果、了解疾病的演变过程。其适应证包括：
（1）疑难肝病的诊断：
（2）肝占位病变良、恶性及来源判断：
（3）需了解肝病演变过程：
（4）疗效评估：
（未完，接后）
[本资料由朱明恕主任医师根据《慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见（一～二）》（）编写]
（本意见刊登于《肝博士》年第03期,04期,05期,06期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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