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核苷酸类抗乙肝抗病毒临床应用注意事项

慢性乙型肝炎的不断恶化，大多是与乙肝病毒的复制有关，因此阻断乙肝病毒的复制(即抗病毒治疗)是治疗慢乙肝向肝硬化、肝细胞癌发展的关键，目前干扰素与核苷（酸）类药物是治疗慢性乙肝的两类常用抗病毒药物。干扰素具有免疫调节和抗病毒作用，能有效抑制病毒的产生，HBeAg血清学转换率较高，治愈后复发概率低，但也有一些不足之处，患者在注射干扰素后不良反应较明显，需要注射给药，适应证较窄，不适用于肝功能失代偿者。核苷（酸）类药物与干扰素相比抑制病毒作用较弱，但不良反应少而轻微，可口服给药；此外核苷酸类药物适应证较广，可用于肝功能失代偿患者，因此核苷（酸）类药物成为临床最常用的抗乙肝病毒药物。

一、抗乙肝病毒治疗一般适应证[1]：

年最新出版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》用大量最新数据突出了抗乙肝病毒治疗的重要地位，指出抗乙肝病毒治疗主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定，特别强调动态评估比单次检测更有临床意义。对于持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者，建议将观察年龄从原来的40岁降低到＞30岁。

新版指南推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件:

1、HBVDNA水平:HBeAg阳性患者，HBVDNA≥U/ml(相当于拷贝/ml)；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥U/ml(相当于拷/ml)；

2、ALT水平:一般要求ALT＞2×参考值上限(ULN)。

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗:

1、存在明显的肝脏炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。

2、ALT持续处于(1～2)×ULN，特别是年龄＞40岁，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。

3、ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，年龄＞30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。

4、存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。

二、抗乙肝病毒治疗药物推荐及管理[1]：

多项研究表明，高病毒载量的乙肝病毒感染患者应用阿德福韦酯、拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高[2]。

新版指南[1]对于乙肝病毒感染初治患者优先推荐强效低耐药的恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或Peg-IFN,对肝硬化初治患者优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)，这是因为强效低耐抗乙肝病毒药可以为患者带来见效快、耐药率低、长期疗效好的益处。

三、用药疗程及停药指证[1]：

新版指南推荐的核苷（酸）类药物(NAs)疗程较前有所延长,但也强调了注意停药后复发的监测。对HBeAg阳性患者总疗程建议至少4年,在HBVDNA、ALT、HBeAg血清学转换达标后再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发；而HBeAg阴性患者除HBVDNA达标还要求HBsAg消失再巩固治疗1年半(每隔6个月复查,至少3次)仍保持不变时才可考虑停药。

四、核苷（酸）类药物分类及临床应用注意事项：

核苷(酸)类似物抗病毒机制：作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。所以这种治疗只是最大程度的抑制病毒的复制，不会杀死乙肝病毒，因此存在易发生病毒耐药、停药后易复发的缺点。核苷（酸）类抗乙肝病毒药物主要包括拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯等[克里夫定（CLV）和恩曲他滨（FTC）在部分国家和地区被批准使用]。各种核苷（酸）类抗乙肝病毒药物药物特点总结如下（临床应用注意事项见表1）。

1、拉米夫定：上市时间最长，疗效确切，不良反应少；但持久应答率低、病毒耐药率高[3]（24%，42%，53%，70%）。

2、阿德福韦：耐药变异率低[3]（0、3%、11%、18%、29%），对拉米夫定耐药者仍有效；但抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。

3、替比夫定：作用强，HBeAg转换率高(22%)[1]；但变异率较高，有肌酸激酶升高等副作用。

4、恩替卡韦：作用强，耐药率低[3]（5年累计耐药率1.2%)；但价格较贵。

5、替诺福韦酯：高病毒学应答率和零耐药发生是替诺福韦酯突出的优势，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生[4]。

表1　核苷（酸）类抗乙肝病毒药物临床应用注意事项[5]

药物

儿童用药

孕妇用药级别

潜在的副作用

拉米夫定

≥２岁

Ｃ

胰腺炎

乳酸酸中毒

阿德福韦酯

≥１２岁

Ｃ

急性肾衰竭

范可尼综合征

肾源性尿崩症

乳酸酸中毒

替比夫定

－

Ｂ

肌酸激酶升高和肌病

周围神经病变

乳酸酸中毒

恩替卡韦

≥２岁，（空腹口服）

Ｃ

乳酸酸中毒

替诺福韦酯

≥１２岁

Ｂ

肾病

范可尼综合征

软骨病

乳酸酸中毒

五、核苷（酸）类药物的主要不良反应[1]:

肾功能不全(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗)、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗)、肌炎/横纹肌溶解（主要见于替比夫定治疗）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定治疗）。

六、关于儿童乙肝病毒治疗[1]:

在充分知情同意的基础上,2～11岁可选用恩替卡韦治疗,12～17岁可选用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗,并参照美国食品药物监督局(FDA)和WHO药物注意推荐意见给出推荐剂量。

七、关于育龄期女性和妊娠相关情况处理[1]：

在妊娠中、晚期应进行抗病毒治疗，主要是为了降低新生儿HBV感染率。推荐HBVDNA载量＞2×U/m的孕妇于妊娠24～28周开始口服替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定抗病毒治疗，并于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养。

有生育要求的慢性乙型肝炎患者应尽量于孕前应用IFN或NAs治疗，以期于孕前6个月完成治疗。对于抗病毒治疗期间意外妊娠者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠，因为IFN-α可能导致胎儿畸形；如口服妊娠B级药物（替比夫定/替诺福韦酯）或拉米夫定，可继续治疗，因为这些药物对胎儿是安全的。

八、耐药防治策略：

表2通过有代表性的研究列出病毒耐药的年累计发生率（％）[3]

抗病毒药物

第1年

第2年

第3年

第4年

第5年

拉米夫定

》65

阿德福韦酯

替比夫定

2.7-4.4

10.8-25.1

恩替卡韦

0.2

0.5

1.2

替诺福韦酯

对于已经开始服用如拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者，建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”（见图1）概念定期监测HBVDNA，及时发现原发性无应答、应答不佳或病毒学突破的患者，合理调整用药，以提高疗效并降低耐药的发生。

图1慢性HBV感染者管理流程图

一旦发生病毒学突破，应进行耐药相关基因突变的检测，并尽早给予挽救治疗(详见表3)：另外，治疗过程中还要严密监测肾功能、血磷、肌酸激酶（CK）等指标，如果有异常，即使没有发生耐药也应该及时换药[1]。

表3NAs耐药挽救治疗推荐

耐药种类

推荐药物

拉米夫定或替比夫定耐药

换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯

阿德福韦酯耐药，之前未使用拉米夫定

换用恩替卡韦，或替诺福韦酯

治疗拉米夫定/替比夫定耐药时出现对阿德福韦酯耐药

换用替诺福韦酯，或恩替卡韦+替诺福韦酯

恩替卡韦耐药

换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯

发生多药耐药突变(AT+NT+MV)

恩替卡韦+替诺福韦酯，或恩替卡韦+阿德福韦酯

参考文献

[1]《中国慢性乙型肝炎防治指南》.年版

[2]ZoulimF,PerrilloR.HepatitisB:reflectionsonthecurrentapproachtoantiviraltherapy[J].JHepatol,,48(Suppl1):S2-S19.

[3]LIJ,XUBG,HANT.AnexcerptofKASLclinicalpracticeguidelines：managementofchronichepatitisB()[J].JClinHepatol，，32（9）：-

[4]MarcellinP，GaneEJ，FlisiakＲ，etal．LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials[J]．Hepatology，，60:A－．

[5]XUY,WANGWB,LIZD,etal，AnexcerptofNewAASLDguidelinesfortreatmentofchronichepatitisB[J].JCLinHepatol.,32(2):-.

.03.13

部门：药学部　　审核：伍俊妍

作者：陈楚雄

编辑：陈楚雄

长按“下图”

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