?综述?
儿童非酒精性脂肪性肝病的临床进展
赵春燕译；丁惠国审校
（JeffreyB，etal；Clinicaladvancesinpediatricnonalcoholicfattyliverdisease.HEPATOLOGY.;63(5):-）
年12月，美国国立卫生研究院共识研讨会首次正式公认了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的重要性。自那时以后，对儿童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的认知快速提升。在认知、诊断及相关疾病方面取得了巨大的进展。未来的挑战集中于在临床治疗中寻找确实有效的非侵袭性诊断工具和有效的治疗。本文对已经取得进展的关键临床问题进行综述。
儿童非酒精性脂肪性肝病的肝脏化学
儿童丙氨酸转氨酶的正常上限是多少
血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）是评价NAFLD最常用的实验室检测指标。不幸的是，用于儿童的ALT临床实验室的正常值上限（ULN）存在着非常大的差异。在美国，“今天的青年ALT升高筛查”(SAFETY)研究中使用来源于美国国家健康和营养检测调查的数据，以此确定ALT的ULN的生物学阈值。在ALT的第95个百分位的儿童正常的体重指数(BMI)、葡萄糖和脂质，且没有感染或未使用肝毒性药物的情况下，男孩是26U/L，女孩是22U/L。Park等人使用韩国国家健康和营养调查中处于肝病低风险的参与者的数据，来确定韩国青少年ALT的ULN。ALT的第97.5个百分位男孩为33U/L，女孩为25U/L。加拿大实验室按照性别、年龄，在儿童参考区间(CALIPER)确定了肝脏各种生化标准的正常范围。1-12岁的儿童,男孩和女孩ALT的ULN都是25U/L。13-18岁的青少年中，男孩ALT的ULN为24U/L，女孩为22U/L。总之，这些研究表明儿童的ULNALT大约是25U/L，而细小的变化与年龄和性别有关。
如何进行NAFLD儿童ALT的检测
在SAFETY研究中，利用基于生物学ALT截点的磁共振成像（MRI）检测脂肪肝，发现男孩和女孩的敏感性分别为80%和92%，特异性分别为79%和85%。根据儿童指南筛查的初级卫生保健中，也对疑似NAFLD的儿童ALT诊断的精确度进行了检测。对于NAFLD的诊断，年龄≥10岁超重和肥胖儿童，ALT≥80U/L的敏感性为57%,特异性为71%。作为对比,利用两倍于生物学的ALT阈值(男孩的ALT≥50，女孩的ALT≥44)，其敏感性为88%,特异性为88%。最后，Molleston和同事分析了例入选NASHCRN的NAFLD儿童，其中3.5%(17/)的儿童ALT正常(男孩,26U/L;女孩,23U/L)，15.3%(74/)的儿童ALT轻度升高(男孩,26-50U/L;女孩,23-44U/L)。
儿童NAFLD的肝脏影像
在儿童NAFLD的治疗中超声有什么作用
肝细胞内存在脂滴可以导致超声波的散射和衰减。通常习惯于用散射和衰减的变化来推断肝脂肪变性，但目前可用的超声波的技术不能直接量化地测量肝脏脂肪含量。总的来说，将注册的例儿童通过超声检查进行的评价与肝组织学或核磁共振肝脏脂肪分级的评价进行了比较。超声对肝脂肪变性检测的总体阳性预测值为47%-62%。在一项有效数据的研究中，脂肪变性严重程度分级的准确性为32%。因此,一个基于证据的评估得出的结论是,超声波不能满足于脂肪肝的诊断、肝脂肪变性分级、监控疾病或作为临床试验结果的标准临床阈值。然而，也应该指出，目前正在开发对肝脂肪变性和纤维化评估有前途的超声技术。在NAFLD儿童中这些评估是重要的。
MRI可以用于儿童NAFLD的管理吗
MRI方法越来越多地用于测量肝脏脂肪含量。大多数研究已经测量了脂肪成分（SFF）信号，来自脂肪的MR信号比例。脂肪信号受多种因素的影响，SFF不能真实地反映实际的脂肪含量。一种新的质子密度脂肪成分（PDFF）方法，即SFF修正了主要混杂影响，并因此更接近实际的脂肪含量。MRIRosettaStone项目表明，肝脏PDFF与组织学脂肪变性分级密切相关。这种相关性受到了性别和纤维化分级的影响。此外，没有用于区分有或无NAFLD的儿童，足以用于诊断的PDFF单一的截断值。因此，此时MRI非常适合用于临床研究，但在它用于NAFLD儿童的治疗之前还需要更进一步的研究。
儿童NAFLD的肝脏组织学
肝活检对儿童NAFLD的检测是安全的吗
美国肝病研究协会（AASLD）的肝活检报告中评估了临床上肝活检术后显著的出血风险是在1/和1/之间。就像文献中报道的那样，有超过例儿童经肝活检证实NAFLD，而没有任何与肝活检操作相关的严重不良事件的报告。然而,大多数文献没有不良事件的具体细节。在回顾性研究中，Harwood等人证明，在与并发症的发生率无关的情况下，肥胖儿童的肝活检率高于非肥胖儿童。在一项前瞻性研究中，例门诊可疑NAFLD儿童接受了经皮行肝穿刺活检。没有严重的不良事件。在立即复苏期,3%的儿童出现了轻微的疼痛或恶心。另外注意到有3%的孩子在家里有轻微的自限性不适。
肝活检作为儿童NAFLD的诊断检测的作用
AASLD在NAFLD实践指南中指出，对那些诊断不清楚、有多个诊断可能性或开始使用有潜在肝毒素药物治疗之前疑似NAFLD的儿童应该做肝活检。在开始对儿童药物治疗NASH之前，应先获得NASH的肝活检诊断。指南并没有提出在没有肝活检的情况下怎么清楚地做出诊断，当然单一ALT升高并不能作出诊断。已经证明脂肪肝指数的算法在儿童中是无效的。肝脏超声不能可靠地确诊儿童肝脏脂肪变性。没有一个精确区分所有的有或无NAFLD儿童中的MRI脂肪成分的特定阈值。在一项对例超重或肥胖儿童疑似NAFLD，通过在基层医疗机构筛查并送到儿科胃肠科就诊的前瞻性研究中，证实了肝活检在NAFLD诊断中的价值。结合组织学、临床和实验室特点，对55%(/)的儿童做出了NAFLD的诊断。然而，在接受肝活检的儿童中24%的儿童存在除NAFLD以外的17种不同的肝病。最后,有近种药物被确认为有潜在的肝毒性。这些药物通常用于皮肤病、感染性疾病、神经性疾病、肿瘤及风湿病。临床面临的挑战是要确定谁需要多少药物。当越认为肝毒性的可能性大和疾病越为严重时，就越需要确定的诊断和疾病准确的分级和分期。
虽然对肝活检在NAFLD和NASH诊断中的作用有很大的讨论热情，但没有其它诊断方式显示出有足够的准确性适用于临床替代肝活检。假如这样的话你可以不选择肝活检而做出NAFLD的诊断，考虑孩子有疑似NAFLD。如果宣布了诊断的确定性会有一些孩子被错误分类。我们已经观察到，这导致耽误了重要的诊断，如自身免疫性肝炎。肝活检的好处是将能够继续去平衡对抗病例中存在的潜在风险。
如何在NAFLD儿童中进行肝脏组织学评估
组织学是获取相关信息的最敏感的方法，综合信息对于鉴别脂肪性肝炎和肝纤维化的分级具有重要的预后意义。此外，组织学在细胞水平上提供了复杂且整合的信息，因此可以完善诊断。NAFLD具有不同模式的异常，儿童中至少存在三种模式:具有脂肪变性并相对温和的特征、肝门静脉的特征、以及成年人NASH的典型特征。与成年人第3区域突出的病变不同,儿童更可能有1区域脂肪变性、炎症和纤维化以及更严重的脂肪变性。目前尚不清楚是否这些类型代表亚组表型变异或完全不同的疾病过程。
需要一组组织病理学损伤用于诊断脂肪性肝病。因为NAFLD儿童和成人之间肝损伤的类型不同，所以儿童脂肪性肝炎的诊断仍存在争议。最好由经验丰富的病理学家在对总的组织学综合中做出脂肪性肝炎的确认。已经开发了用于临床试验的评分系统,但不用于NASH的诊断。有必要达成一个共识，就像儿童脂肪性肝炎是怎么构成的一样，确定与疾病的进展、肝硬化的进展和肝病相关性发病率和死亡率最相关的风险的特征。
相关的疾病
NAFLD与肥胖之间的关系是什么
肥胖是一个与儿童NAFLD一样有风险的因素。但NAFLD与肥胖是不可互换的。大多数肥胖儿童没有NAFLD。在儿童和青少年肝病流行病学研究中(SCALE)，只有三分之一的肥胖儿童患有NAFLD。甚至很多严重肥胖的青少年没有NAFLD。在这项针对青少年的LABS研究中，在接受减肥手术的例严重肥胖的青少年中（平均BMI50.5kg/m2），37%疑似为NAFLD在减肥手术时做了肝活检的例患者中有87例被确诊为NAFLD，占做肝活检患者的59%，做减肥手术患者的36%。当从其他角度来评估时，大多数NAFLD儿童是肥胖的。在SCALE中，60%的NAFLD儿童是肥胖的。在儿童肝病中心被诊断为NAFLD儿童的报告中，肥胖儿童大约占了70%-90%。然而,不同地区和不同中心的肥胖严重程度不同。在欧洲和亚洲的报道中，NAFLD儿童的平均BMI为25-27kg/m2，而北美报道的NAFLD儿童平均BMI为30-32kg/m2。由此可见，全球儿童中NAFLD的风险或NAFLD的严重程度可能存在差异。例如,欧洲NAFLD儿童晚期肝纤维化率的范围是5%-10%，亚洲为8%-10%，美国为8%-20%。然而，在这项青少年的LABS研究中，仅有1%的NAFLD青少年观察到晚期纤维化。
儿童NAFLD与心血管疾病有关
NAFLD也与许多超过了预期且起因于肥胖的多种严重的健康状况有关。成人NAFLD增加了冠心病、充血性心力衰竭、房颤的发病率以及心血管疾病的死亡率。这些疾病独立于传统危险因素，并已经引发很多猜测，NAFLD是一个从肝脏胰岛素耐受、血脂紊乱和肝源性炎症联合到心血管病理学的贡献者。
儿童NAFLD与心血管疾病之间也存在关联。在一项例超重儿童病例对照研究中，我们确定了与独立于BMI的代谢综合征具有相关性。NAFLD儿童血糖、胰岛素、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇异常高于年龄、性别和BMI相匹配的超重儿童。总的来说，大约一半的NAFLD儿童存在血脂异常。此外，肝脂肪变性与促进内皮细胞损伤和血液高凝状态的致动脉粥样硬化的小密集低密度脂蛋白颗粒的比率高度相关。
儿童NAFLD也与高血压有关。在一项例NAFLD儿童的研究中，估计高血压的患病率为36%。高血压儿童的脂肪变性比没有高血压的NAFLD儿童更为严重。随访1年以上发现，NAFLD女孩患有持续高血压的机率高于NAFLD男孩2倍以上。
儿童的肝脂肪变性不依赖于肥胖的程度，与所有的心脏功能障碍显著相关。Sert等人报道，与肝脏回声正常、ALT＜40U/L的肥胖青少年相比，肝脏回声异常、ALT40U/L的肥胖儿童左室体积更大，而且舒张功能受损。同样,在一项对名肥胖儿童的研究中，Alp等人证明，与正常肝回声的儿童相比，肝回声异常儿童出现收缩和舒张障碍。Singh等人报道，与肝SFF正常的肥胖青少年相比，肝SFF升高的肥胖青少年左心室整体纵向张力下降（收缩功能障碍），早期心脏舒张纵向张力下降（舒张功能障碍）。最后，Pacifico等人证实，肥胖的NASH儿童的左心室收缩和舒张功能不全比患有NAFLD但不是NASH的肥胖儿童或没有NAFLD的肥胖儿童更为严重。因此，儿童中较严重的心血管结构和功能异常与NAFLD的存在和严重程度有关。
阻塞性睡眠呼吸暂停直接或间接地与儿童NAFLD相关
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）可能与儿童超重及与肥胖相关的NAFLD有关。已有两个研究在总共90例NAFLD患儿中完成了多道睡眠描记术。这些研究报道，在NAFLD患儿中约60%患有OSA。此外，OSA与NASH的诊断和肝纤维化的严重程度有关。儿童肝病联合会需要与儿童睡眠专家密切合作，制定一个有效的指导策略，指导NAFLD儿童应接受多道睡眠描记术，并观察OSA的治疗是否适当，能否改善儿童的NAFLD。
NAFLD儿童的生活质量怎么样
生活质量(QOL)，从个人的角度来看，主观衡量一种疾病对整体的影响，是完整地了解疾病负担的一个重要组成部分。NAFLD儿童的生活质量低于正常儿童。已报告NAFLD儿童的身体健康和心理健康都有所下降。Kistler等人报道，39%的NAFLD患儿的QOL受损。有四种症状与受损的QOL相关：疲劳、注意力不集中、悲伤和恶心。此外，病例对照研究已经显示，NAFLD儿童比无NAFLD的肥胖儿童负面情绪和焦虑症状的程度更大。
儿童NAFLD的治疗
NAFLD儿童的治疗是什么
儿童NAFLD的治疗是一个缺口。迄今为止，没有一个可用的、成熟的、安全和有效的治疗方法用于儿童NAFLD。一个复杂的原因是，没有一个表示治疗成功的通用定义。
什么治疗改善NAFLD儿童的ALT
临床试验中大多数研究结果都有ALT。根据多个研究，包括大量的随机对照试验TONIC，有足够的证据得出无论是维生素E还是二甲双胍都不能改善NAFLD儿童的ALT。在试验研究中，不能通过二十二碳六烯酸、熊去氧胆酸、结合益生菌（VSL#3）或低果糖饮食改善ALT。没有试验证明一种确定的治疗改善了ALT，但初步研究已经显示，半胱胺酒石酸、鼠李糖乳杆菌GG、低脂肪或低血糖饮食和减肥有改善ALT的可能性。虽然已经证明生活方式的干预有改善ALT的潜在性，但它们存在研究设计上的局限性，包括确诊、低基线ALT和多种干预没有足够的对照。因此，什么饮食或怎么运动或减重多少是有效的仍未知。
改进组织学模式的治疗效果如何
没有补充剂或药物已被证明能改善NAFLD儿童的脂肪变性。相反，有一些证据表明，饮食、运动或减肥可能会改善脂肪变性。目前，还没有一种治疗能改善炎症（肝门或小叶）或纤维化。在TONIC研究中，与超过两年的安慰剂对照组相比较，在改善气胀方面维生素E和二甲双胍的疗效相似。服用维生素E组气胀改善为38%（22/58）、服用二甲双胍组中为39%（22/57），服用安慰剂组为17%（10/58）。迫切需要开发有效的用于NAFLD儿童的治疗方法，并且能在大型、精心设计的临床试验中得到证明。
减肥手术作为儿童NAFLD的一种治疗怎么样
因为缺少一个在青少年NAFLD和与严重儿童肥胖重叠的治疗方案，所以年欧洲儿科胃肠病学肝脏病学和营养学会公布了在NAFLD青少年中减肥手术的详细说明。虽然在青少年患者中可以通过减肥手术达到大量减肥的目的，但目前在NAFLD的这一群体中没有直接的减肥手术有效的数据。因此，进行减肥手术的NAFLD青少年应该得到中心中具有儿科多学科经验的专家的哪家医院看白癜风便宜北京市治疗白癜风最好的医院
转载请注明：http://www.twwak.com/jbzz/7156.html
