年3月，欧洲肝病研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）联合举办了一次乙肝病毒（HBV）治疗终点会议，参会者包括来自学术界、产业界、监管机构和患者团体的代表。会上，各界代表就HBV治疗终点达成一致，以指导旨在“治愈”乙肝的临床试验。
1.乙肝治愈的相关术语
目前对描述慢性乙型肝炎治疗目标的术语仍有争议。由于在短期内难以达到对乙肝病毒的清除，因此“治愈”可能不是描述慢乙肝临床治疗目标的最佳选择。但保留“功能性治愈”的描述是被认可的，其定义为完成有限疗程的治疗后，血清乙肝表面抗原（HBsAg）持续消失（伴或不伴HBsAg血清学转换），血清HBVDNA持续检测不到（表1）。在这种情况下，由于肝脏中共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBVDNA仍然存在，因此，HBV的重新激活可自发或在免疫抑制时发生。对于患者群体来说，HBsAg的消失是一个重要的目标，因为它可消除由HBV感染带来的“污名”。
表1乙肝治疗中“治愈”相关术语及其定义
2.乙肝治疗终点的定义和功能性治愈的替代终点
2.1HBsAg消失作为乙肝功能性治愈的替代终点HBV功能性治愈的替代终点包括生化指标（ALT复常）、病毒学指标（HBVDNA检测不到、HBsAg消失伴或不伴有血清学转换、乙型肝炎e抗原（HBeAg）消失伴或不伴有血清转换）和组织学结果（炎症和/或纤维化改善）。ALT复常由于缺乏标准化定义，且易被其他肝病如脂肪肝干扰，因此是一个有问题的终点。组织学评估需肝脏活检，因此临床实践可能受限。在现有检测方法下，HBVDNA持续低于最低检测下限（LLOD）和临床结局改善有关。目前大多数HBVDNA检测试剂的LLOD通常低于10IU/mL，HBVDNA检测不到且HBsAg消失（LLOD为0.05IU/mL）的患者，有更好的临床结局。
HBsAg消失在接受核苷类似物（NAs）治疗的患者中并不常见，特别在亚洲患者和HBeAg阴性（相比HBeAg阳性）的活动性乙型肝炎患者中。但在现有治疗下，HBsAg消失一旦出现，通常是持久的，且与HBVDNA持续抑制和肝细胞癌（HCC）风险降低相关（相比HBsAg未消失者）。NAs治疗引起的HBsAg消失与自发或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗引起的消失一样持久。在一项对例HBsAg消失患者（例自发和例NAs治疗后）的回顾性研究中，尽管只有38%的患者在HBsAg消失时发生HBsAg血清学转换，两组患者中都有90%的患者在随访中仍保持HBsAg阴性。该研究还提示抗-HBs血清学转换对NAs或PEG-IFN诱导的HBsAg消失的持久性没有影响或影响不大，抗-HBs的获得率随着时间的推移而增加。巩固治疗的持续时间是否影响HBsAg消失的持久性需进一步研究确定，可能取决于HBV治疗药物的抗病毒机制。
根据目前的认知，HBV功能性治愈的最佳替代终点是HBVDNA检测不到，且HBsAg消失（两次检测间隔至少6个月）伴或不伴抗-HBs血清学转换。这应该是III期临床试验的主要终点，且治疗后应长期随访记录HBsAg消失的持久性、抗-HBs血清学转换率及对临床结果的影响。
2.2HBsAg下降在早期临床试验中作为HBsAg消失的预测因子
HBsAg在消失之前其水平一定会有下降。由于HBsAg可来源于cccDNA和整合的病毒DNA序列，定量HBsAg水平与肝内cccDNA浓度有一定的相关性，新型标志物如乙肝核心相关抗原（HBcrAg）和HBVRNA可能可以更好地反映cccDNA的状态。血清HBsAg早期下降与治疗期间或治疗后HBsAg消失有关，其预测准确性可能受到HBeAg状态、HBV基因型及治疗方案的影响。因此，在II期临床试验中，HBsAg水平的下降目前只应被视为探索性终点而非替代终点。HBsAg下降在III期临床试验中作为替代标志物只有在证明其确实能可靠预测HBsAg消失的情况下（如在II期临床试验中）才能被接受。另一个更好的预测HBsAg消失的指标可能是HBsAg水平降低到一个较低的水平，如IU/mL。然而，相关阈值仍需更多的数据来确定，且应考虑是否可以应用于所有的抗病毒和免疫调节疗法。
2.3现有HBsAg检测方法评估HBV功能性治愈的可靠性
目前临床上检测HBsAg方法的定量下限（LLOQ）和LLOD约为0.05IU/mL，可以检测出常见的HBVS变异株。新的方法提高了检测灵敏度，但低水平HBsAg（0.-0.05IU/ml）与临床相关性尚不清楚。整合型HBVDNA被认为是HBeAg阴性患者更重要的HBsAg来源，因此，除非是在宿主的抗病毒免疫反应恢复，使能产生HBsAg的携带了cccDNA和/或整合HBVDNA片段的肝细胞被清除的情况下，不然整合的HBVDNA持续产生HBsAg，血清HBsAg可能难以很好地反映那些以抑制或清除cccDNA为目标的新型抗病毒药物或免疫调节疗法的疗效。因此，血清HBsAg的持续检出可能并不能反映cccDNA的转录和翻译，而只是反映了整合型HBVDNA的水平。目前的检测方法不能区分HBsAg的来源，未来的研究将需要确定来自整合的HBsAg和来自cccDNA的HBsAg对预后的影响是否不同。
2.4血清HBVRNA作为cccDNA和HBV转录的测量指标
cccDNA定量需要进行肝脏活检。然而，由于肝脏中存在几乎相同的HBVDNA复制形式，cccDNA检测在技术上仍然具有挑战性，且目前还没有标准化的分析方法。越来越多的证据表明，循环中的HBVRNA或许能反映肝脏中cccDNA的水平和转录活性。血清HBVRNA很可能是完整、前基因组（pg）和亚基因组、拼接、截短和不含PolyA形式的混合物。其中pgRNA是评价cccDNA转录活性的最直接指标，近期研究表明血清HBVpgRNA水平与肝内pgRNA和cccDNA含量相关。
在NAs治疗过程中，由于阻断了pgRNA的逆转录，血清中HBVpgRNA发生富集。研究表明，NAs治疗停止时血清HBVRNA可预测治疗后病毒反弹。血清HBVRNA测量也可以用来监测针对cccDNA转录和/或pgRNA稳定性的药物的有效性。然而，还需要更多的研究来进一步阐明循环中的HBVRNA的组成，并评估其在监测HBV治疗应答中的作用。此外，血清HBVRNA的检测必须标准化并加以验证，以确保检测的是HBVRNA，而不是HBVRNA和HBVDNA的混合物，并确定所检测的HBVRNA的类型，和明确这些检测方法的临床价值。
对此guidance的这一观点，我们有不同的看法。血清中的HBVDNA多来自丹颗粒，且丹颗粒内的HBVrcDNA来源于以pgRNA为模板的逆转录过程，而长度超HBV基因组(3.2kb)的pgRNA（3.5kb）只能转录自cccDNA。由此不难理解无论是血清中的HBVDNA或者RNA的存在，都反映了肝组织cccDNA的存在和活跃复制。考虑到逆转录合成rcDNA负链时P蛋白RNaseH活性对模板pgRNA的降解，我们更有理由相信：此时血清中的HBVDNAplusHBVRNA能更准确的反映肝组织cccDNA的转录活性（温故知新07｜慢性HBV感染者血清HBV总核酸可更好地反应肝组织内cccDNA的活性）。由此可见，不仅不应该过度纠结于检测到的是“HBVRNA或HBVDNA”，不如建立方法来定量检测血清中的“HBVRNA和HBVDNA”）。
2.5血清HBcrAg和其他指标
HBcrAg检测反映了由变性的HBeAg、HBV核心抗原和截短的未完全加工的前C/C蛋白（p22cr）产生的联合抗原反应性，在近年来也被用于慢乙肝的疾病监测和预后预测。其他用于患者分类和监测疗效的病毒学指标还包括乙肝核心抗体（抗-HBc）定量；此外，评估宿主的免疫反应相关指标如干扰素诱导蛋白10（IP10）也有望用于评估HBV免疫调节治疗的疗效。
3.现有慢性HBV感染和HDV感染的治疗
目前已获批的慢乙肝治疗药物包括NAs类药物和PEG-IFN。NAs类药物（包括富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦和恩替卡韦）具有很好的抗病毒疗效和耐受性，且在全球大多数地区均有价格相对低廉的仿制药。但NAs最主要的问题在于停药后病毒复发和临床复发很常见（图1）。PEG-IFN治疗无需终生用药且可实现更高的HBsAg清除率，特别是在A和B基因型的患者中。然而，PEG-IFN治疗5年后，HBsAg的长期消失率不到20%，且PEG-IFN也受限于其副作用。
目前尚无获批的慢性丁型肝炎疗法。超适应征使用PEG-IFN是治疗慢性丁型肝炎的唯一选择。然而，48周或96周的治疗后持续HDVRNA抑制率很低。（注：欧洲已有靶向HBV囊膜蛋白preS1的病毒进入抑制剂HEPCLUDEX?药物获批上市）
尽管目前HBV感染的治疗方法很成熟，但开始和停止治疗的时机仍存在争议。EASL和AASLD指南均推荐肝硬化患者、HBeAg阳性或阴性活动期患者均要开始抗病毒治疗。目前指南并不推荐对免疫耐受期的患者进行治疗。但由于早期抗病毒治疗可减少病毒DNA复制，从而降低HBV的传播和肝脏相关并发症的发生风险，因此对于这类患者，应推荐有效和有限疗程的治疗方式。另外，现有指南也不推荐对HBeAg阴性慢性感染患者进行治疗。另一方面，EASL和AASLD推荐肝硬化患者终生抗病毒治疗。对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，实现HBeAg血清学转换并完成至少12个月巩固治疗的患者可以停用NAs。对于无肝硬化的HBeAg阴性患者，EASL指南建议对于有条件在治疗后进行密切监测且至少3年HBVDNA检测不到的患者，可以考虑停药；而AASLD指南建议除了那些HBsAg消失的患者，对这类患者应无限期治疗。对于停止NAs治疗的HBeAg阴性患者，病毒复发几乎是普遍的，一些患者可能会发生一过性轻度肝炎，但在治疗结束后仍有一定比例的患者处于临床缓解状态，短期内不需要再治疗。停药后可能会出现临床复发、肝炎发作和肝脏失代偿，但目前缺少可靠的用于预测是否需要再治疗的血清学指标。
图1HBeAg阴性慢乙肝患者停止长期NAs治疗后的典型病程
4.新型疗法和作用方式
随着对HBV生命周期认识的提高，开发新型作用模式的抗病毒药物是HBV研究领域中的热点和前景方向，该文总结了目前HBV的新药，包括HBV进入抑制剂、靶向cccDNA及其转录活性药物、基因表达抑制剂、核衣壳组装和pgRNA包装相关药物、靶向HBsAg药物、免疫调节治疗（包括干扰素、激活模式识别受体、干扰素基因刺激蛋白激动剂、检查点调节、治疗性疫苗、基因工程HBV特异性T细胞）。（注：由于抗HBV新药研发进展很快，这里不再给出原文列表的“处于临床前期的药物”）
5.慢乙肝功能性治愈的临床试验
5.1HBV新疗法的安全性评估及停药指征试验
鉴于NAs良好的安全性，HBV新疗法的安全性需与NAs相近，如果预期会有额外的风险，则要有可实现的终点使之合理化。HBV药物研发中主要担心的问题是ALT骤升，包括三种类型（表2）：“抗病毒型骤升”与宿主免疫应答有关，伴有HBVDNA和病毒抗原水平的下降；“病毒诱导型骤升”与因药物疗效不好或耐药而导致的病毒活性上升有关；“药物诱导型骤升”与药物不良反应有关。
表2治疗期间ALT骤升的类型
FDA关于药物性肝损伤（DILI）的管理建议不适用于肝酶基线水平长期处于高值的潜在肝病患者，因此，这里提出了同时考虑ALT高基线水平和治疗期间ALT升高的新方案来指导停药（表3）。与胆红素或国际标准化比值（INR）水平升高或肝脏失代偿相关的骤升，需要立即停止试验药物。在没有肝脏失代偿且胆红素和INR水平不升高的情况下，尚不清楚是否可以将中止治疗的ALT值放宽（比如在“抗病毒型骤升”中将界值扩大到10×ULN）。如果放宽，这个标准可能只适用于没有进展性肝硬化以及HBVDNA水平正在降低的患者。经NAs治疗达到病毒学抑制的患者若发生了ALT骤升更应引起重视，因为很可能是出现了DILI，但也有可能是处于免疫恢复阶段，尤其是接受了免疫调节治疗的患者。为了鉴别不同形式的ALT骤升，需要考虑发生时间、进程、HBVDNA水平的相关变化以及碱性磷酸酶和胆红素水平的升高，必要时通过肝活检来判定。此外，还需要密切监测所有发生了ALT骤升的患者，决定其治疗是否需要停止；如果需要，何时可以重启治疗。ALT骤升也可能发生于停止治疗后，这是由病毒学反弹、免疫恢复或肝脏毒性的延迟反应导致的，因此，停止抗病毒治疗后也必须密切监测ALT水平。
表3抗病毒治疗过程中出现ALT骤升的停药方案
ULN：正常值上限
5.2II期和III期试验的设计
针对HBV功能性治愈的II期和III期试验的设计需谨慎考虑研究人群（图2）。HBV高复制水平（20,IU/mL）及有肝脏炎症的免疫活跃期患者最需要立即开始治疗，并且在有效治疗中获益最大。另一方面，NAs治疗在这些患者中是安全有效的，新型治疗的主要潜在优势是在有限疗程后使更多患者维持HBVDNA抑制或者达到HBsAg消失。对于肝硬化、肝移植患者和儿童，需要在试验前确定新型治疗的安全性和疗效。在肝硬化患者中，肝炎发作可能导致肝脏失代偿和肝脏相关死亡，或需要肝移植。因此，使用新型药物治疗时，在这类人群中试验前需要强有力的安全性证据，尤其是对于那些有更高风险导致肝炎发作的药物。免疫耐受期的患者，尤其是30岁以下的病人，短时间内发生肝脏并发症的风险很低，因此可作为试验的重点人群。有限疗程和HBsAg高消失率对这类患者可能尤其有益，因为大多数患者没有肝纤维化，因此有望实现功能性治愈。对年轻患者的有效治疗也可以降低HBV传播的风险以及与HBV感染有关的污名化。
图2II期和III期临床试验研究人群纳入优先级
HBV感染具有异质性，并非所有治疗对任何患者都是有效的。因此，II期试验的挑战在于识别出尽可能同质的患者群体，以准确评估疗效。受试者需要与试验药物的作用机制相匹配。重要的指标可能包括基线HBsAg、HBVDNA或ALT水平、HBeAg状态和NAs治疗的持续时间。很多II期试验最初都将经NAs治疗达到病毒学抑制的患者作为研究对象，优势是这类患者比较容易找到，且同质性较高，发生严重肝炎发作的风险较低。另外，鉴于NAs在临床试验中的广泛应用，还需设计在NAs基础上增加新型治疗或直接换为新型治疗的方案与继续使用NAs的方案的对照研究。加药或换药可能还需要与NAs停药进行对比，以判断是否可以达到更高的临床缓解率或HBsAg清除率。
为了提高效率，可以在一个试验中同时纳入多组患者，但需确保治疗组是平衡的，因为有可能会出现应答的异质性。另外，要有足够数量的病人，以便于对亚组的治疗反应进行分析。分层可能也是有用的，分层的因素受药物作用机制的影响。然而，由于II期试验的样本量较为有限，分层可能只能考虑1-2个因素。HBeAg可能是最合适的分层因素，因为它同时反映了多个变量，如HBsAg和HBVDNA的水平。
新的临床试验策略也应纳入考虑。在数据收集过程中，自适应设计允许甚至强制对试验设计的关键部分进行不断的调整。这种方法可减少资源浪费，缩短试验完成时间，限制分配到较差干预组的受试者数量，并提高实验结果的科学性或临床相关性的可能性。但是，这些创新性的试验设计方法需要严密的计划以及与监管部门较早的沟通，以确保试验所需都得到批准。主方案设计是另一种方法学上的创新，通过一个设计合理的主方案，可以在同一个总体试验平台上对一组以上患者的1-2种以上治疗方案进行评估，并对不同治疗组之间或接受相同治疗的亚组之间的应答进行比较。不管选择哪一种试验设计方案，优效性试验通常更倾向于以HBsAg消失作为终点。非劣效性也可以作为一种选择，比如有限疗程与长期NAs治疗的持续病毒抑制率相似。
5.3慢乙肝联合治疗的试验设计
联合治疗是一种提高疗效和慢乙肝功能性治愈可能性的必需手段，且可以设想多种联合治疗方案。关键问题在于两种甚至三种抗病毒药物联用对于HBV复制是否具有加和或协同效应。比如其中一种可能用于降低病毒复制水平，增强固有免疫功能，另一种降低抗原载量，进而纠正免疫耗竭的状态，还可以考虑加用第三种使肝细胞免受新感染的直接抗病毒药物。最后还可以加用免疫激活剂，上调T细胞介导的对感染肝细胞的清除。采用序贯或加用策略可能可以使免疫功能障碍被纠正的同时，使由免疫反应引起的副作用降到最低。
选择合适的患者进行联合治疗十分关键。目前没有进行治疗的患者以及经NAs治疗达到病毒学抑制的患者可以考虑作为受试者。后者可能更受青睐，因为已经检测不到HBVDNA，HBsAg水平更低，HBsAg消失概率更高。
6.对试验终点、试验设计和预期应答率的讨论
6.1II期临床试验的主要终点
EMA和FDA的观点都是应该针对药物来调整II期临床试验的终点，且获益应大于风险，之后才能允许药物的后续开发。鉴于HBsAg消失是III期临床试验较好的主要终点，关于II期临床试验的终点有两种观点：一种是应设置一个高标准，使至少一小部分人能够达到HBsAg消失，从而使III期临床试验阴性结果的可能性降到最低；另一种认为在早期临床试验中标准应较低，比如使HBsAg降低1或2log以上，或降低到IU/mL以下，以避免筛除可能有效的药物，这些药物可能需要使用更长的时间，或者需要与其他抗病毒药物或免疫调节疗法联合治疗才能达到预期效果。与会者强调：目前已经有针对HBV有效的抑制疗法，新型治疗的目标应是在有限疗程内达到更高的HBsAg消失率。因此，II期试验应该寻找有限疗程疗效的早期指标。
HBsAg水平降低到IU/mL以下被认为是有临床意义的终点事件，因为它与之后HBsAg的自发清除以及停止长期NAs治疗后HBsAg清除的高概率有关。对于治疗前HBsAg低水平或使用抑制HBsAg产生和分泌的药物的患者来说，该终点更易达到，但该终点可能并不适用于所有的II期试验。将HBsAg水平降低作为替代终点需要充分的科学验证，以确保顺利进入III期临床试验。设计II期试验的一大挑战是识别出具有代表性且有足够异质性的目标人群，同时差异不能过大，否则可能会因为亚组过多而阻碍分析。
6.2III期临床试验的主要终点及预期应答率
大多数人认为III期临床试验的主要终点事件是完成治疗后6个月HBsAg消失，伴有或不伴有抗HBs的血清学转换。可能还需要使血清HBVDNA降低到检测不到的水平。尽管超过2/3的与会者支持将“治疗1年后超过30%的患者达到HBsAg消失”作为III期试验的预期应答率，而且其合理性得到认可，但这一目标的设置是武断的，不能细致地反映出更低应答率也可接受的亚组的情况。尽管武断，但仍需要一个目标来指导第一批药物的开发，该目标将根据II期和III期临床试验第一阶段的结果重新评估。有人强调应避免“一刀切”，有一些亚组可能较其他亚组的效果更好，因此临床试验设计和目标应答率应与患者特点相符。另外，若能使多数患者在短期治疗（如2年）后处于HBVDNA持续抑制状态，即使没有达到HBsAg消失的目标，也应将这种新疗法视作一种进步。
6.3用于确定疗效终点的新型HBV标志物诊断方法的批准标准
目前已有多种新的检测方法对HBV标志物进行定量（定量HBsAg、HBcrAg、HBVRNA和抗HBc）作为肝脏cccDNA的替代指标，用于确定新抗病毒疗法的靶标参与情况以及预测HBsAg的消失。这些检测方法目前被用于新抗病毒疗法和免疫调节疗法的临床试验中，但需进行标准化和验证，以便在新药获得批准时可用于临床实践。大多数人认为这些检测方法在预测HBsAg消失方面应该是有效的，而在指导治疗方面，只有少数人认为其是有效的。
6.4新疗法与其它疗法（新疗法或已有疗法）联合治疗试验的前提条件
FDA和EMA对于新药研发都要求提供抗病毒活性、作用机制、安全性和药物相互作用的相关数据。当新药与已有药物联合使用时，除非有非临床数据提示两者有毒性重叠，否则不需要进行动物毒性研究。有一些在研药物虽然在I期或II期试验时没有显示出预期的抗病毒活性，但与其他药物合用时可能有协同作用。有人认为，如果没有安全性方面的担忧，而且有联合治疗的科学理论支撑，这类药物可以进入试验。
6.5HBV新疗法的目标患者群体
大多数与会者支持将“经NAs治疗达到病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性的CHB患者”作为初始试验的目标人群，因为这类患者数据较易收集，在解释ALT骤升现象时相对容易。新疗法的次要目标人群是目前未在治疗的HBeAg阳性或HBeAg阴性的免疫活跃期患者。但有人持反对意见，认为临床试验应该首先考虑免疫耐受期的患者，因为目前已经有了能有效针对免疫活跃期患者的治疗方法，而且一些在研的新疗法可能对这部分处于免疫耐受期的人群尤其有效。研究免疫耐受期患者的一大优势是患者同质性高。另外，对于直接抗病毒药物和免疫调节疗法，HBsAg高载量尽管使量化抗病毒疗效的动态范围更大，但同时也构成了更大的挑战。
6.6HDV新疗法临床试验的主要终点
目前有多种在研的作用机制不同的针对慢性丁型肝炎的药物（表4）。对于HDV试验终点的问题，尤其是针对有限疗程或维持治疗是否应作为试验目标，不同研究阶段的终点、目标是否不同等问题，在本次会议中尚未达成共识。与会者更倾向于将停止治疗后6个月检测不到血清HDVRNA作为有限疗程的终点，而维持治疗只需要降低2log即可。尤其重要的是，HDVRNA检测手段应根据WHO标准进行标准化，之后才能被用于评估临床试验。
理想情况下，有限疗程还可以达到HBsAg消失，还需要长期随访，及时发现晚期复发。另外，还期望ALT复常。关于HDV治疗的一大担忧是HBV可能在HDV被抑制后重新激活。为了降低这种风险，患者（尤其是肝硬化病人）在进入临床试验前可考虑使用NAs治疗。
表4HDV新疗法总结
PEG-IFN：聚乙二醇干扰素；GI：胃肠道
7.结论
此次会议就旨在实现慢乙肝“治愈”的临床试验的几个重要方面达成了共识。在一个广泛承认的术语出现之前，HBV新治疗的目标是“功能性治愈”，定义为HBsAg消失（基于当前检测方法LLOD~0.05IU/mL）和HBVDNA检测不到（基于当前检测方法）。抗HBs的血清学转换是期望达到但非必需。III期临床试验的主要终点是完成治疗后6个月HBsAg消失，HBVDNA检测不到。治疗1年后超过30%的患者达到HBsAg消失是III期临床试验的预期应答率。中间目标可能是在完成短期治疗后达到HBVDNA持续抑制而HBsAg未消失，将其定义为“部分功能性治愈”。预测HBsAg消失的有效性是批准用于确定疗效终点的新的HBV标志物诊断方法的最合适标准。在进行药物联合临床试验之前，单药治疗的安全性和抗病毒活性应达到理想标准。对于II期或III期试验来说，未经治疗或经NAs治疗达到病毒学抑制的HBeAg阳性和阴性的免疫活跃期患者应被优先考虑，也有部分专家认为应该纳入免疫耐受期患者。HBsAg消失也是新型HDV有限疗程治疗III期临床试验理想的主要终点，停止治疗后6个月检测不到血清HDVRNA是替代终点，对于维持治疗来说终点则不尽相同。
HBV新疗法需要有与NAs相似的安全性，或具有可实现的终点，使额外的风险是合理的。治疗过程中一旦出现伴有直接胆红素升高（1.0mg/dL或20μmol/L）或INR升高（1.5）的ALT骤升，无论ALT水平为多少，都应立即暂时或永久停止治疗。另外，在II期和III期临床试验中调查患者偏好和患者报告结局（PROs）也十分重要。II期试验的设计是一个挑战，尤其是患者群体的选择（既要有足够异质性使研究能提供有效信息，异质性也不能太大，以免影响疗效的解释）、支持推进到III期试验的中间终点的选择以及预期应答率。研究设计都应由药物的作用方式、现有临床数据和研究人群决定。
此次会议的共识将会有助于规划和设计临床试验，为慢性HBV感染患者提供新的治疗选择，实现有限疗程，并且达到相比于现有治疗更高的HBsAg消失率或HBV/HDV复制持续抑制的效果，同时保持良好的安全性。
文献来源：
CornbergM,LokAS,TerraultNA,ZoulimF;EASL-AASLDHBVTreatmentEndpointsConferenceFaculty.GuidancefordesignandendpointsofclinicaltrialsinchronichepatitisB-ReportfromtheEASL-AASLDHBVTreatmentEndpointsConference.JHepatol.;72(3):-.doi:10./j.jhep..11..
编译：刘燕娜钟丰耘
编辑：袁荻森
校对：高林刘燕娜席婧媛李德瑶
片警实验室
乙肝病毒病原学及相关研究
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